缺血性脑卒中患者Lp—PLA2水平及意义

韩晓霞+++左瑞菊+++韩婷婷+++马肖

[摘要] 目的 探讨缺血性脑卒中患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）的水平及意义，同时分析Lp-PLA2与胆固醇（CHO）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）的相关性。 方法 选择2015年1月～2016年1月于沧州市人民医院神经内科确诊缺血性脑卒中住院治疗的200例患者作为试验组，另选择同时期200名健康体检者作为对照组，分别检测两组研究对象Lp-PLA2、CHO、LDL、TG的血清水平。收集所得数据并进行整理后，使用统计软件SPSS 17.0对数据进行统计学分析，采用Pearson检验分析其相关性。 结果 试验组患者血清Lp-PLA2、CHO、LDL、TG水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），缺血性脑卒中患者血清中Lp-PLA2水平与TG、CHO、LDL均呈正相关（r=0.689、0.755、0.889，P < 0.05）。 结论 血清Lp-PLA2水平在缺血性脑卒中患者中明显增高，与CHO、LDL、TG具有相关性，是缺血性脑卒中的危险因素之一。

[关键词] 缺血性脑卒中；脂蛋白相关磷脂酶A2；胆固醇；低密度脂蛋白；三酰甘油

[中图分类号] R74 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（b）-0050-04

Lp-PLA2 level and its significance in patients with ischemic stroke

HAN Xiaoxia ZUO Ruiju HAN Tingting MA Xiao

Department of Clinical Laboratory， Cangzhou People′s Hospital， Hebei Province， Cangzhou 061000， China

[Abstract] Objective To investigate the level and significance of serum lipoprotein associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） in patients with ischemic stroke， in order to analyze the correlation between Lp-PLA2 and cholesterol （CHO）， low density lipoprotein （LDL） and triglyceride （TG）. Methods From January 2015 to January 2016， 200 patients with ischemic stroke diagnosed and treated at Department of Neurology， Cangzhou People′s Hospital neurology department were selected as the experimental group， and 200 healthy cases were selected as control group， The serum levels of Lp-PLA2， CHO， LDL and TG in the two groups were detected. The collected data were analyzed by statistical software SPSS 17.0. The correlation was analyzed by Pearson test. Results The serum levels of Lp-PLA2， CHO， LDL and TG in the experimental group were higher than those in the control group， with statistically significant difference （P < 0.05）. The levels of Lp-PLA2 in patients with ischemic stroke were positively correlated with the levels TG， CHO， and LDL （r=0.689， 0.755， 0.889， P < 0.05）. Conclusion The level of Lp - PLA2 in patients with ischemic stroke is increased， and it is correlated with the levels of TG， CHO， and LDL， which is one of the risk factors for ischemic stroke.

[Key words] Ischemic stroke； Lipoprotein associated phospholipase A2； Cholesterol； Low density lipoprotein； Triglyceride

随着人们生活质量的不断提高，心脑血管疾病的发病率也在逐年上升；其中缺血性脑卒中不仅发病率高，而且该病致残率、致死率、复发率也极高，这给家庭和社会带来了沉重负担，因此早期监测、早期干预，加强缺血性脑卒中发病的预防工作尤为重要。已知动脉硬化是引起缺血性脑卒中的最主要原因。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）又称血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），在血管发生病变时，由动脉粥样斑块中的巨噬细胞和其他炎症细胞合成受炎症介质调节的酶，具有高度特异性，极低变异性[1-2]。近些年有研究人员发现，Lp-PLA2可作为动脉粥样性病变发生的炎症标志物。作為动态指标，测定Lp-PLA2可以反映炎性反应过程；同时作为新近发展的一项检测项目，其检测无需复杂设备、可操作性强，较之于影像学方法更加便于开展。另外胆固醇（CHO）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、三酰甘油（TG）作为血脂检查的常规项目，被证实为缺血性脑卒中的危险因素[3]。为此本研究旨在探讨血清中Lp-PLA2与缺血性脑卒中的关系，同时就缺血性脑卒中其他影响因素CHO、LDL、TG进行探讨分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经沧州市人民医院（以下简称“我院”）伦理委员会批准并且征得受试者同意，本研究选择2015年1月～2016年1月在我院神经内科住院的200例缺血性脑卒中患者作为试验组。所有患者入院后均由超声科与CT室主任医师给出CT和/或MRI的影像学资料，再由神经内科主治医生结合患者双侧颈动脉粥样斑块的形成特点以及患者的临床表现进行确诊，诊断依据第四届全国脑血管病会议拟定的诊断标准[4]。排除脑出血、脑卒中复发、硬膜下水肿、颅脑外伤者；既往有甲状腺疾病、心血管疾病、肝病、肾病、恶性肿瘤、凝血功能异常等严重疾病者；近期有发热、感染等急性疾病者；入院前曾用药物治疗高血脂者；以及近期服用过干扰Lp-PLA2、CHO、LDL、TG任何一项检验结果药物者。试验组中，男132例，女68例，年龄为40～77岁，平均（55.3±10.2）岁，发病48 h入院。另外选取2015年1月～2016年1月体检中心健康体检人员200例作为对照组，男124例，女76例，年龄为37～76岁，平均（50.1±11.8）岁。试验组与对照组的性别、年龄、体重指数比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

试验组在治疗前采集血液，对照组在体检中心采集血液，所有采集标本人员采血前3 d忌高脂、高蛋白饮食，空腹达8 h之后，清晨采集静脉血5 mL于生化专用分离胶管中，颠倒混匀8次，放置0.5 h使其充分促凝，用离心机3000 r/min离心5 min。在实验室质量管理控制严格在控的条件下，室内质控变异系数< 5%，室内质控均达标。由Roche COBAS 8000生化免疫全自动流水线对Lp-PLA2、CHO、LDL、TG进行检测，CHO、LDL、TG检测试剂均为Roche原装试剂，Lp-PLA2检测试剂来自德国DiaSys。CHO检测采用胆固醇酶比色法，LDL采用直接测定法，TG采用HMMPS比色法，LP-PLA2采用连续监测法。批间变异系数< 5%，批内变异系数< 5%。.

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；相关性分析采用Pearson检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者检验结果比较

试验组与对照组Lp-PLA2、CHO、LDL、TG四项检验指标比较，试验组血清Lp-PLA2、CHO、LDL、TG水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.2 Lp-PLA2与CHO、LDL、TG之间相关性分析

将脑卒中患者Lp-PLA2与CHO、LDL、TG进行相关性分析，发现Lp-PLA2与CHO、LDL、TG呈正相关（P < 0.05）。

3 讨论

根据WHO调查显示，中国每年新增缺血性脑卒中比例为8.7%，其中致残率高达75%[5]。就沧州地区而言，缺血性脑卒中发病率也在逐年上涨，并有向年轻化侵袭的趋势。医疗条件便利的地区患缺血性脑卒中的患者救治相对及时，尚且会对其生活能力造成一定的限制；对于医疗条件相对闭塞的农村地区，如果缺血性脑卒中发病救治不及时，将会严重影响患者日后的正常生活和工作。做好地方缺血性脑卒中筛查及防治工作极为重要，尤其是加强对缺血性脑卒中高危人群的管理，定期体检，积极控制并消除其危险因素，有利于降低缺血性脑卒中发病率。通过检验缺血性脑卒中以及高危人群相关血清生化指标，对缺血性脑卒中进行早期诊断，并监测治疗具有重要的临床意义。

缺血性脑卒中的一个重要病理基础是动脉粥样硬化。本研究结果显示，血脂类项目Lp-PLA2在缺血性脑卒中患者血清中的检验水平明显高于健康人群，差异有统计学意义（P < 0.05），且缺血性脑卒中患者Lp-PLA2水平与CHO、LDL、TG正相关（r=0.689、0.755、0.889，P < 0.05）。而高血脂对动脉粥样硬化中斑块的形成、破裂等过程均具有促进作用，这早已是医学界的共识。Oei等[6]研究显示，Lp-PLA2的活性与含量与缺血性脑卒中风险独立相关，并且Lp-PLA2活性越高，发生缺血性脑卒中的风险越高。国内王少刚[7]研究结果也证实动脉粥样硬化性脑梗死患者血浆Lp-PLA2水平明显升高。王磊等[8]研究结果表明血浆Lp-PLA2水平升高可能是缺血性脑卒中发生的危险因素，并且与传统危险因素LDL、TC、TG、纤维蛋白原等相比，可能与缺血性脑卒中有更好的相关性，甚至其水平与神经功能缺损程度相关。因此，血清Lp-PLA2、CHO、LDL、TG的聯合监测对缺血性脑卒中的预防具有深远意义。

动脉粥样硬化是缺血性脑卒中重要的病理基础，越来越多证据表明炎症学说在动脉粥样硬化过程中起关键作用。研究发现，长期轻度炎症可以最为缺血性脑卒中和短暂性脑缺血的一个重要因素，动脉粥样斑块的形成、发展和破裂过程均有炎症递质的参与[9]，多重危险因素导诱导产生的细胞因子、炎症介质、生物酶、受体功能紊乱等是导致炎症进一步加重的直接原因。研究表明，从血管内皮功能改变到粥样硬化斑块形成，再从粥样斑块破裂到缺血性脑卒中事件发生，组织细胞释放的Lp-PLA2贯穿于动脉粥样硬化的全过程[9-10]。

越来越多证据表明，Lp-PLA2作为炎症介质，直接参与动脉粥样硬化的血管炎性反应，与C反应蛋白等相比，受全身炎症状态影响较小，促进动脉粥样硬化的形成，并且与降低粥样斑块稳定性，最终走向破裂相关；因此，可以作为观察动脉粥样硬化情况的动态指标。Lp-PLA2属于新近引起广泛关注的磷脂酶A2超家族中的一员，是丝氨酸依赖的磷脂酶，能降解血小板活化因子的活性，迄今为止，已知其有2种血清型：细胞型Lp-PLA2和血浆型Lp-PLA2。在动脉粥样斑块形成过程中，循环中的Lp-PLA2主要为血浆型Lp-PLA2，也称为分泌型Lp-PLA2，主要来源于动脉粥样斑块中的巨噬细胞和单核细胞，T淋巴细胞和肥大细胞受炎症刺激时也能合成和分泌少部分。这些炎症细胞在动脉粥样硬化过程中起重要作用，并且受炎症介质调节。Lp-PLA2促进动脉粥样硬化的过程包括：①促进动脉粥样斑块的形成。Lp-PLA2能够与含载脂蛋白ApOB-100的LDL结合，阻止组织型纤溶酶激活剂生成纤溶酶，抑制纤维蛋白块溶解，促进血栓形成，使得动脉壁发生硬化。同时代谢过程中产生的炎症介质促进巨噬细胞吞噬氧化性LDL向泡沫细胞转化，继而大量凋亡的泡沫细胞相互聚集在损伤的内皮细胞，最终形成动脉粥样斑块，并且活化的巨噬细胞和泡沫细胞还能分泌更多的Lp-PLA2释放入外周血，形成恶性循环。②增加血小板源生长因子和表皮生长因子的表达，诱导细胞凋亡坏死[11]，从而进一步介导局部炎性反应。③破坏血管内皮。Lp-PLA2可以结合并水解脂蛋白，产生脂质调节物，并修饰脂质颗粒，作为一种新型的炎性因子，与脂蛋白颗粒紧密结合并广泛存在于机体中[12-13]，其中2/3和LDL相结合，尤其是带负电荷的、未被氧化修饰的LDL颗粒，其他则与高密度脂蛋白（HDL）和脂蛋白相结合，通过水解含有多不饱和脂肪酰基的氧化磷脂，生成活性促炎递质：溶血卵磷脂和氧化型游离脂肪酸，从而破坏内皮细胞的功能和稳定性，进一步加强局部炎性反应导致动脉粥样硬化斑块的形成。④导致动脉粥样斑块的不稳定。Lp-PLA2介导的炎性因子可以造成斑块表达基质金属蛋白酶，而后者可以引起平滑肌细胞和胶原基质的降解，使斑块变得脆弱、破裂，导致血栓形成和缺血性脑卒中的发生[14]。结合MRI的影像学资料显示稳定的粥样斑块，Lp-PLA2含量较低，炎症细胞较少；不稳定的斑块，Lp-PLA2含量较高，炎症细胞较多[15-16]。因此，高水平的Lp-PLA2提示动脉粥样斑块更容易破裂。同时动脉粥样硬化的炎症发展到严重程度，Lp-PLA2将会被大量释放入血，致使其血液内的水平升高。流行病学发现，缺血性脑卒中和血浆中的Lp-PLA2水平和活性升高有密切的关系，其含量的增加可以提示疾病风险性增加，也有报道称血浆中的Lp-PLA2水平与神经缺损有一定的关系[6-7，16]。由此可见，Lp-PLA2以多种机制参与动脉粥样硬化的发生，血清水平增高对缺血性脑卒中发生具有促进作用。

CHO、TG、LDL是动脉粥样硬化的静态指标。血清CHO水平过高会导致CHO和胆固醇酯沉积在机体重要的动脉血管壁，从而引发动脉粥样硬化[17-18]。此外，有研究证明细胞内胆固醇含量过多，可刺激肝受体表达增多，导致动脉内膜脂质沉积，加快动脉粥样硬化进展[19]。血浆中LDL浓度增高，会影响细胞内胆固醇自平衡，进而可以诱导泡沫细胞形成。氧化性LDL能够以时间依赖的方式诱导细胞内胆固醇升高，具有细胞毒性，可以引起泡沫细胞坏死，构成粥样斑块的脂质核心并加速破坏斑块的稳定性。根据温见炳等[20]的研究，氧化性LDL浓度越大，巨噬细胞越容易吞噬氧化性LDL形成泡沫细胞从而引发动脉粥样硬化。有研究显示高TG水平是导致缺血性脑卒中再发的危险因素[21-22]。血清高水平TG不仅可造成动脉内膜损伤，同时影响血液黏度，导致脂质沉积、动脉粥样硬化，高TG血症常伴有促凝血功能亢进，富含TG的脂蛋白在脂溶中可以产生大量的游离脂肪酸，使凝血因子Ⅶ和凝血因子Ⅹ活性增加，从而促进血凝活性并诱导血小板聚集[23]，导致血栓的形成。

综上所述，血清Lp-PLA2与缺血性脑卒中发生和发展相关，并且与CHO、LDL、TG正相关，是缺血性脑卒中的危险因素之一。在脑卒中发生前，炎性反应就已在动脉粥样硬化形成过程中起很大的作用，在已经罹患缺血性脑卒中疾病的患者体内更有明显升高的趋势。因此，定期检验血清Lp-PLA2、CHO、LDL、TG的水平，及早控制干预在适宜的浓度范围，能有效降低脑血管病发生的危险系数。也有利于缺血性脑卒中的早期发现并及时治疗，对缺血性脑卒中患者的预后恢复具有积极意义。

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（收稿日期：2017-02-24 本文编辑：李岳泽）