盐酸多奈哌齐对痴呆患者认知行为症状的疗效及安全性

冀玉婷，崔莉红

(商洛市中心医院神经内科，陕西 商洛 726000)

盐酸多奈哌齐对痴呆患者认知行为症状的疗效及安全性

冀玉婷，崔莉红

(商洛市中心医院神经内科，陕西 商洛 726000)

目的：研究盐酸多奈哌齐治疗痴呆行为和精神症状(behavioral and psychiatric symptoms of dementia,BPSD)的临床疗效及安全性。方法：研究对象选取本院2014年6月至2016年2月收治的BPSD患者108例，采用随机对照法将其分为对照组和观察组，每组各54例。对照组患者采用奥氮平治疗，观察组患者采用盐酸多奈哌齐。分别比较两组患者的痴呆病理行为评定量表(behavioral pathology in Alzheimer’s disease scale,BEHAVE-AD)、蒙特利尔认知评估量表(The Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)评分，同时观察两组患者的不良反应，并采用治疗中需处理的不良反应症状量表(treatment emergent symptom scale,TESS)、锥体外系症状评定量表(extrapyramidal symptom rating scale,ESRS)评定。结果：观察组的治疗总有效率(79.73%)明显高于对照组(61.11%)(χ2=4.45,P=0.03)。治疗后，观察组的BEHAVE-AD评分(8.74±1.57)分明显低于对照组(14.85±2.14)分(t=17.53,P=0.00)，观察组的MoCA和ADL评分均明显高于对照组(P<0.01)，CMAI评分明显低于对照组(P<0.01)，观察组的TESS和ESRS严重度明显低于对照组(Z=4.28,P<0.01)。结论：盐酸多奈哌齐治疗BPSD的疗效明显，能有效改善患者的痴呆病理行为，同时提高认知功能及生活质量，且治疗安全性较高，值得在临床推广。

盐酸多奈哌齐；痴呆行为和精神症状；认知功能；临床疗效

痴呆行为和精神症状(behavioral and psychiatric symptoms of dementia,BPSD)是指老年性痴呆(Alzheimer’s disease,AD)所引起的精神障碍，其在1996年的国际老年精神病学会上正式被明确定义，是一种与年龄相关疾病，近年来发病率有呈上升之势。研究显示，AD患者中BPSD发生率可高达70.0%～90.0%[1]，患者主要表现为人格改变、人格改变、抑郁、幻觉、妄想、躁狂、行为问题，攻击敌意以及身份识别错误等，其中人格改变最为常见，发生率可达80.0%[2]。同时BPSD还可造成患者生活能力的下降，且会伴有认知功能的损害，因此常需亲属及护士的陪同，加重家属及社会负担。临床研究证实[3]，脑器质性病变是BPSD发生的主要原因，由于脑内胆碱能神经元的损害，导致特异性胆碱能神经递质减少，出现乙酰胆碱的缺乏，是BPSD发生的神经学基础，可造成患者的认知功能障碍[4]。对于BPSD的治疗，既往多以抗精神病药物为主。但研究发现[5]，无论典型或非典型抗精神病药物均存在较大副作用，长期用于老年患者中，易出现认知功能减退、镇静过度、运动障碍等并发症，甚至提高心血管事件风险，导致其临床应用受限。近年来盐酸多奈哌齐在BPSD中得到应用，作为第二代高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，能有效抑制乙酰胆碱的水解，激活中枢胆碱能系统，具有保护神经元及提高神经细胞功能作用[6]，在治疗AD患者中有着显著的疗效。本研究笔者将盐酸多奈哌齐用于BPSD治疗中，探究其临床疗效，指导临床合理用药，现将具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2014年6月至2016年2月间收治的BPSD 108例为研究对象，纳入标准[7]：(1)均符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版关于AD或血管性痴呆(vascular dementia，VD)的相关诊断标准，并伴有行为和精神症状；(2)年龄均在60岁以上；(3)痴呆病理行为评定量表(behavioral pathology in Alzheimer’s disease scale,BEHAVE-AD)评分≥8分，蒙特利尔认知评估量表(The Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评分为10～26分；(4)家属均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：(1)合并有严重的意识障碍或精神类疾病；(2)本研究药物过敏患者；(3)伴有严重心血管、肝肾肺等器官组织疾病；(4)长期服用精神活性物质或抗抑郁剂治疗者；(5)合并严重血液系统、免疫系统疾病或恶性肿瘤者；(6)合并急慢性感染或严重电解质紊乱者。采用随机对照法将其分为对照组和观察组，每组各54例，对照组患者男性29例，女性25例，年龄61～84岁，平均年龄(74.86±7.14)岁，病程在3～9年，平均病程(5.23±2.81)年，其中AD患者34例，VD患者20例，文化程度：小学及以下13例，初中21例，高中11例，大专及以上9例；观察组患者男性30例，女性24例，年龄60～87岁，平均年龄(75.12±7.20)岁，病程3～8年，平均病程(5.31±2.76)年，其中AD患者32例，VD患者22例，文化程度：小学及以下14例，初中22例，高中10例，大专及以上8例，两组患者性别、年龄、病程、原发疾病及病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，故具可比性，且本研究经院内伦理委员会审核批准。

1.2 方法

对照组患者口服奥氮平(浙江朗华制药有限公司,H20113434, 5 mg)治疗，首服剂量为2.5 mg/d，根据病情适当加用剂量，最大剂量控制在20 mg/d，待病情趋于稳定后维持服用剂量，平均剂量(8.4±1.5) mg/d；观察组患者口服盐酸多奈哌齐(重庆植恩药业有限公司,H20010723,5 mg)治疗，首服剂量为5 mg/d，于每日睡前服用，如病情出现加重，可在2～3周时增加剂量至10 mg/d。所有患者均连续治疗8周。分别于治疗4周、8周时对患者进行血常规、肝功能、肾功能、尿常规、心电图及脑电图检测，于治疗前后采用BEHAVE-AD评定治疗疗效，MoCA评定认知功能，日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)ADL评分生活质量，不良反应症状量表(treatment emergent symptom scale,TESS)和锥体外系症状评定量表(extrapyramidal symptom rating scale,ESRS)评定不良反应。

1.3 观察指标

(1)比较两组患者的临床治疗疗效；(2)比较两组患者治疗前后的BEHAVE-AD、MoCA、ADL、CMAI评分；(3)比较两组患者的轻度呕吐、体质增加、便秘、嗜睡及锥体外系反应等不良反应发生率差异，同时比较TESS和ESRS评定。

1.4 疗效标准

参考相关文献标准以BEHAVE-AD评分减少程度评价临床疗效，分为治愈：治疗后BEHAVE-AD评分减少率≥75.0%；显著进步：治疗后BEHAVE-AD评分减少率为50.0%～75.0%；进步：治疗后BEHAVE-AD评分减少率介于25.0%～50.0%；无效：治疗后BEHAVE-AD评分减少率<25.0%，总有效率=(治愈率+显著进步率+进步率)×100.0%。认知功能采用MoCA量表评定，包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域共11个项目，满分为30分，其中评分>26分为认知功能正常。生活质量采用ADL进行评价[8]。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

观察组患者的治疗总有效率为79.73%，对照组患者的治疗总有效率为61.11%，观察组明显高于对照组(χ2=4.45,P=0.03)，详情见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较[n=54，n(%)]

2.2 两组患者治疗前后的BEHAVE-AD评分比较

观察组和对照组治疗前的BEHAVE-AD评分分别为(26.57±6.84)分、(26.85±6.93)分，组间比较无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者的BEHAVE-AD评分为(8.74±1.57)分，对照组患者的BEHAVE-AD评分为(14.85±2.14)分，观察组明显低于对照组(t=17.53,P=0.00)，详情见表2。

2.3 两组患者治疗前后的MoCA、ADL、CMAI评分比较

两组患者治疗前的MoCA、ADL、CMAI评分比较均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者的MoCA和ADL评分明显高于对照组(P<0.01)，CMAI评分明显低于对照组(P<0.01)，详情见表3。

表2 两组患者治疗后的BEHAVE-AD评分比较

表3 两组患者治疗前后的MoCA、ADL、CMAI评分比较

2.4 两组患者的不良反应发生率比较

对照组患者出现1例食欲不振，2例轻度呕吐，1例体质增加，1例轻度腹胀，1例头晕，同时出现1例迟发性运动障碍锥体外系反应，总不良反应发生率为12.96%，对照组患者出现2例嗜睡，2例轻度呕吐，3例轻度腹胀，1例体质增加，2例便秘，同时出现3例中毒性意识障碍，2例迟发性运动障碍，总不良反应发生率27.78%。Mann-Whitney检验显示，观察组患者的TESS和ESRS严重度明显低于对照组(Z=4.28,P<0.01)。

3 讨论

痴呆是一种由脑器质性病变引起的智能衰退疾病，临床主要表现为认知功能缺损和BPSD两组症状，其中BPSD是痴呆患者最常见的非认知症状，也是患者就诊的重要原因[9]。研究[10]显示BPSD可加重患者的认知功能缺损，并能反映病情的严重程度，同时对生活质量造成严重影响，常需入院接受治疗，极大加重家庭及社会负担。BPSD的发病机制较为复杂，目前尚无明确定论，且临床治疗缺乏特效药物。而研究发现，环境改变、感染性疾病以及电解质紊乱等因素均可导致BPSD发生，但本研究已排除以上因素对BPSD影响，仅考虑痴呆引起的病理学原因。研究证实，相比痴呆，BPSD是可以被临床治愈，目前药物治疗BPSD主要以改善认知功能，减缓或抑制痴呆的发展，逆转痴呆早期部分病理改变，同时提高患者生活质量及降低并发症为首要目标[11]。目前抗精神病药物在BPSD治疗中有着广泛应用，常见的经典抗精神病药物包括氟哌啶醇和奋乃静，虽具有一定疗效，但其对心、肝等脏器有明显副反应，存在明显椎体系外反应、抗胆碱能及认知功能损害等不良反应，导致其临床应用受限。

近年来研究发现，非典型抗精神病药物能有效改善BPSD患者的行为和精神症状，且不良反应低于典型药物。奥氮平是新型非典型抗精神药物，属于噻酚并苯二氮卓类化合物，动物实验表明[12]，其对5-HT2A受体、多巴胺D2受体、α-肾上腺素受体等多种受体具有亲和力，且在体外及体内对5-HT2A受体亲和力大于多巴胺D2受体，其中5-HT2A受体阻断可改患者的认知及感情证实，而对D2受体阻断可改善患者精神病性症状。但研究发现，奥氮平治疗BPSD仍存在较大风险，其病死率可达安慰剂的1.5倍[13]，且对α1、M1、H1受体的亲和力可能产生镇静过度及抗胆碱能症状，影响其临床疗效。研究发现，神经递质乙酰胆碱可影响学习、记忆功能，乙酰胆碱不足可导致认知功能损害，引起认知功能缺损及记忆下降发生，可加重痴呆患者的认知功能障碍。盐酸多奈哌齐作为第二代乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂，具有高选择性、非竞争性及可逆性等特点[14]，能有效抑制脑内AchE对乙酰胆碱递质的水解，提高突触间隙乙酰胆碱浓度，促进脑内胆碱能神经元的传导作用，改善患者的记忆及思维能力，进而实现对BPSD患者认知功能及精神行为症状的改善。且不会对外周丁酰胆碱酯酶产生抑制，对心脏及胃肠道抑制作用低，且具有小剂量低费用等优点。现代药理学研究证实[15]，盐酸多奈哌齐不仅可提高认知功能，且对BPSD具有较高的改善效果，已被临床作为痴呆患者的首先药物。本研究结果显示，两组患者虽均能改善BPSD患者认知功能、痴呆行为和精神症状及生活质量，但观察组的改善效果明显更高，表明盐酸多奈哌齐治疗BPSD具有更高的临床疗效，可能与盐酸多奈哌齐更具选择性的药理作用及更少不良反应有关。同时对两组患者不良反应观察发现，观察组不良反应主要为食欲不振、腹胀等消化道症状，可能与其对外周AchE抑制作用有关，对照组患者则出现锥体外系反应、嗜睡、体质增加等不良反应，且发生率明显高于对照组。可能原因与奥氮平对D2受体拮抗、抗组胺及α1受体阻断有关，但两组患者均未发生严重并发症。

综上所述，盐酸多奈哌齐治疗BPSD的疗效显著，能有效改善患者的痴呆病理行为，同时提高认知功能及生活质量，且治疗安全性较高，值得在临床推广。

[1] 林勇,费玉娥,夏江明,等.痴呆精神行为症状治疗研究进展[J].安徽医学,2014,19(12):1764-1766.

[2] 林琳,王昌在,赵赞.盐酸多奈哌齐联合奥拉西坦治疗老年痴呆41例[J].陕西医学杂志,2016,45(6):723-724.

[3] Wu YQ.The Treatment Effect and Security of the Senile Dementia Mental Disorders by Olanzapine[J].Medical Equipment,2016,25(14):683-689.

[4] Bosboom PR,Alfonso H,Almeida OP.Determining the predictors of change in quality of life self-ratings and carer-ratings for community-dwelling people with Alzheimer disease[J].Alzheimer Disease & Associated Disorders,2013,27(4):363-371.

[5] 范丽伟.盐酸多奈哌齐与奥氮平治疗老年期痴呆行为和精神障碍对照研究[J].徐州医学院学报,2013,33(4):134-135.

[6] 张树山,朱陶,李程旭,等.帕金森病非运动症状临床特点研究[J].川北医学院学报,2016,31(4):520-524.

[7] Suzuki H,Inoue Y,Mikami K,etal.The influence and changes in the dosages of concomitantly used psychotropic drugs associated with the discontinuation of donepezil in severe Alzheimer’s disease with behavioral and psychological symptoms on dementia: a preliminary open-label trial.[J].Therapeutic Advances in Psychopharmacology,2014,4(1):37-42.

[8] 翁映虹,黄坚红.阿尔茨海默病评定量表——认知部分中文版与日常生活能力量表评价血管性痴呆的信度与效度[J].中国老年学杂志,2014,34(7):293-294.

[9] 范丽伟.盐酸多奈哌齐治疗老年期痴呆行为和精神障碍对照研究[J].山西医药杂志,2013,42(2):161-162.

[10]Cummings J,Lai TJ,Hemrungrojn S,etal.Role of Donepezil in the Management of Neuropsychiatric Symptoms in Alzheimer’s Disease and Dementia with Lewy Bodies[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics,2016,22(3):1034-1039.

[11]Zhang N,Wei C,Du H,etal.The Effect of Memantine on Cognitive Function and Behavioral and Psychological Symptoms in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease Patients[J].Dementia & Geriatric Cognitive Disorders,2015,40(1-2):85-93.

[12]李新纯,王超英,李庆,等.刺五加注射液配合西酞普兰治疗老年期痴呆焦虑症状60例疗效观察[J].实用预防医学,2012,19(4):578-579.

[13]Manabe Y,Ino T,Yamanaka K,etal.Increased dosage of donepezil for the management of behavioural and psychological symptoms of dementia in dementia with Lewy bodies[J].Psychogeriatrics,2015,154(3):326-333.

[14]陈炳,叶祥明,陈建飞,等.认知功能康复训练与盐酸多奈哌齐治疗帕金森病痴呆的对比研究[J].中华物理医学与康复杂志,2014,36(3):912-913.

[15]杨华,郭忠伟,李霞,等.盐酸美金刚联合盐酸多奈哌齐对中重度阿尔茨海默病患者精神行为症状的疗效观察[J].浙江医学,2013,24(7):723-724.

(学术编辑：余巨明)

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邮箱：xuebao@nsmc.edu.cn

The efficacy and safety of the donepezil hydrochloride treatment of dementia cognitive behavioral symptoms (BPSD) patients

JI Yu-ting，CUI Li-hong

(DepartmentofNeurology,ShangluoCentralHospital,Shangluo726000,Shaanxi,China)

Objective：To study the effect of donepezil hydrochloride in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) of the clinical efficacy and safety.Methods：The subjects were 108 BPSD patients in our hospital from June 2014 to February 2016,randomly divided into control group and observation group,54 cases in each. The control group patients were treated with olanzapine treatment,observation group was treated with donepezil hydrochloride.Compared two groups of the BEHAVE-AD,MoCA,ADL score,observed the adverse reactions,and used TESS and ESRS evaluated.Results:The total efficiency of observation group (79.73%) was significantly higher than the control group (61.11%)(χ2=4.45,P=0.03). After treatment, the BEHAVE-AD score in the observation group (8.74+1.57)points were significantly lower than the control group (14.85+2.14) points(t=17.53,P=0.00), the observation group of the MoCA and ADL scores were significantly higher than control group (P<0.01), CMAI score was significantly lower than the control group(P<0.01),observation group of the TESS and ESRS severity was significantly lower than the control group (Z=4.28,P<0.01).Conclusion:Donepezil hydrochloride in the treatment of BPSD had a significantly effect,can effectively improve the behavioral pathology in Alzheimer's disease patients, and improve the cognitive function and quality of life, and higher treatment safety,it is worthy of clinical application.

Hydrochloric acid hydrochloride;Dementia behavior and mental symptoms;Cognitive function;Clinical curative effect

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.035

2016-11-15

冀玉婷(1984-)，女，硕士，主治医师。E-mail：1955512822@qq.com

时间：2017-6-21 18∶10 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1810.070.html

1005-3697(2017)03-0439-04

R749.1

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