雷利度胺联合化疗治疗非M 3型急性髓细胞白血病疗效观察

黄玉平，李章坤，赖应昌，叶燕文，揭小梅

(东莞市人民医院，广东东莞523000)

雷利度胺联合化疗治疗非M 3型急性髓细胞白血病疗效观察

黄玉平，李章坤，赖应昌，叶燕文，揭小梅

(东莞市人民医院，广东东莞523000)

目的观察雷利度胺联合化疗治疗非M 3型急性髓细胞白血病(AML)的临床疗效。方法选取2012年1月至2014年1月我院血液科收治的40例初发非M 3型AML患者作为研究对象，所有患者均经诱导及强化巩固化疗后获得完全缓解，采用随机数表法将其分为雷利度胺组和安慰剂组，每组20例。于治疗后第3、6、12、18、24个月分别对两组患者进行骨髓细胞学及流式细胞学等检查，随访统计两组患者的无进展生存率(PFS)及总生存率(OSR)。结果随访3、6、12、18、24个月时，雷利度胺组患者的PFS、OSR均高于同期安慰剂组，其中随访3、6、12、18个月时两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，随访24个月时两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)；两组患者的各项不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论雷利度胺能有效延长非M 3型AML患者的PFS及OSR，且无明显药物不良反应，具有一定的临床应用价值。

雷利度胺；急性髓细胞白血病；非M 3型；无进展生存率；总生存率

急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukem ia，AML)是具有高度侵袭性的血液系统恶性疾病，以成年人为高发人群。蒽环类药物与阿糖胞苷联合治疗是AML标准的诱导化疗方案，但经诱导化疗结束后仍有20%～40%的患者疗效达不到完全缓解，而即便是达到完全缓解的患者，其复发率也高达50%以上，其中以非M 3型AML最易复发[1]。复发难治性AML由于缺乏有效的治疗手段，患者的预后多较差，是目前AML治疗的难点与重点[2-3]。因此，对于初治非M 3型AML患者，给予有效的方法减少复发、延长患者的无进展生存率(progression free survival，PFS)及总生存率(OSR)具有重要意义。目前已有研究将雷利度胺联合应用于非M 3型AML患者的化疗过程中，并证实雷利度胺能有效提高AML患者的临床疗效[4]。但雷利度胺用于经化疗完全缓解后的初治非M 3型AML患者的维持治疗尚未见报道。为进一步探讨雷利度胺维持治疗对于延长非M 3型AML患者的PFS、OSR的应用效果，笔者对我院血液科收治的40例初发非M 3型AML患者分别给予了雷利度胺与安慰剂维持治疗，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2012年1月至2014年1月东莞市人民医院血液科收治且符合以下纳入与排除标准的40例初发非M 3型AML患者作为研究对象，其中男性27例，女性13例，年龄15～60岁，白血病类型为M 1型6例，M 2型7例，M 4型14例，M 5型13例。纳入标准：(1)经血象、骨髓象、细胞遗传学、免疫分型等检查符合《血液病诊断及疗效标准》[5]中AML的诊断标准；(2)均为非M 3型初治患者；(3)经诱导、强化巩固化疗后获得安全缓解；(3)年龄14～60岁，性别不限；(4)ECOG体能状况评分0～2分；(5)对此次研究知情，自愿签署知情同意书。排除标准：(1)M 3型、复发AML；(2)合并出现肺部感染等严重并发症；(3)合并未能控制的糖尿病等基础疾病；(4)合并心肺肝肾等重要脏器功能疾病；(5)慢性粒细胞白血病急变；(6)妊娠及哺乳期妇女；(7)合并精神及神经系统疾病。按随机数表法将患者分成两组，每组20例。其中雷利度胺组男性13例，女性7例；年龄16～59岁，平均(42.6±9.9)岁；白血病类型为M 1型3例，M 2型4例，M 4型7例，M 5型6例。安慰剂组男性14例，女性6例；年龄15～60岁，平均(44.5± 10.6)岁；白血病类型为M 1型3例，M 2型3例，M 4型7例，M 5型7例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案所有患者的化疗方案相同，采取的是DA方案：柔红霉素45 mg/m2静脉滴注，第1～3天；阿糖胞苷100 mg/m2静脉滴注，第1～7天。40例患者均是经DA方案化疗后获得完全缓解的患者。完全缓解标准参照《血液病诊断及疗效判断标准》[5]：血红蛋白(Hb)男＞100 g/L，女＞90 g/L；中性粒细胞绝对值(NEU)＞1.5×109/L；血小板计数(PLT)＞100×109/L；外周血中检查不到白血病细胞；早幼粒细胞与原粒细胞之和＜5%；临床未出现由白细胞浸润引起的症状与体征，患者基本可恢复正常生活。

1.2.2 维持治疗雷利度胺组给予雷利度胺维持治疗，10 mg/d，21 d为一个疗程，连续治疗12个疗程。治疗过程中，若外周血中性粒细胞(NEU)＜0.5×109/L时停止用药，并于皮下注射粒细胞集落刺激因子；血小板(PLT)＜25×109/L时停止用药，并输单采血小板；若血红蛋白(Hb)＜60 g/L时给予同型红细胞输注。安慰剂组给予安慰剂维持治疗，疗程同雷利度胺组。于治疗后第3、6、12、18、24个月分别对两组患者进行骨髓细胞学及流式细胞学等检查，随访患者PFS、OSR，末次随访时间为2016年1月30日。

1.3 观察指标(1)随访统计两组患者的PFS、OSR；(2)治疗过程中统计两组患者不良反应发生情况，包括发热、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、深静脉血栓形成、肺栓塞、肝肾损害等。

1.4 统计学方法应用GraphPad Prism5.0和SPSS19.0软件处理数据统计分析，计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采取t检验，计数资料比较采取χ2检验，PFS、OS采用Log-rank(Mantel-Cox)检验，均以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者随访PFS、OSR比较随访3、6、12、18、24个月时，雷利度胺组患者的PFS、OSR均高于同期安慰剂组，其中随访24个月时两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见图1、图2。

图1 两组患者随访无进展生存率比较

图2 两组患者随访总生存率比较

2.2 两组患者的不良反应比较两组治疗后不良反应主要包括发热、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血，未出现深静脉血栓形成、肺栓塞等严重并发症，也未出现明显的肝肾损害及其他不适症状。两组患者的各项不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

AML是一类源自髓系造血干祖细胞的克隆性疾病，以细胞异常增殖与成熟障碍为主要表现。AML白血病细胞出现恶性增殖后，可对肝、脾及淋巴等组织器官产生广泛浸润，导致病程迅速进展，患者多预后不良[6]。尽管近年来临床对于AML的诊疗取得了较大进展，但在AML的分型中，除了M 3型外，其余类型患者化疗效果欠佳，且即便是化疗后获得完全缓解，复发率也可高达50%～80%[7]。其原因是M 3型AML目前有靶向药物治疗，而其他类型AML缺乏明确靶向药物，故患者的疗效及预后多较差。由于非M 3型AML患者存在高复发率、低PFS与OSR，故临床治疗起来十分棘手。非M 3型AML患者由于未能及时采取造血干细胞移植治疗，经强化巩固化疗后，一旦白血病细胞未能完全清除，易遗留微小残存病灶，引起复发[8]。因而临床若能采取有效的治疗手段，预防非M 3型AML复发、延长患者的生存期具有重要意义。本研究将雷利度胺应用于经化疗后病情完全缓解的非M 3型AML患者的维持治疗中取得了满意效果。

雷利度胺为沙利度胺衍生物，是一种新型免疫调节剂，与沙利度胺相比，其对于神经系统的毒副反应小，目前被证实在多种血液与淋巴系统疾病中具有疗效好、不良反应少、安全性高等优点[9]。雷利度胺能促使抗原提呈细胞有效摄取抗原，促进树突细胞功能的恢复，增强其免疫应答，使调节性T细胞活性受到抑制，促使IL-2、IFN释放，进而激活T细胞与NK细胞，发挥有效的抗癌作用。雷利度胺还可直接抗肿瘤、抗肿瘤细胞血管增生、调节骨髓瘤微环境等。既往研究表明，雷利度胺在治疗各种难治性淋巴瘤、老年急性髓系白血病等疾病中可取得满意疗效，也为某些恶性血液疾病的治疗提供了新的途径[10-11]。Goy等[12]采用雷利度胺治疗套细胞淋巴瘤，患者的完全缓解率为7.5%，总体反应率为28%，提示雷利度胺对于治疗套细胞淋巴瘤具有一定的效果。梁哲彬等[13]对1例自体造血干细胞移植后出现复发的套细胞淋巴瘤患者进行分析，结果显示，该例患者经以雷利度胺为主的治疗方案治疗后，病情再次完全缓解，随访6个月未见再次复发。杨学文等[4]在常规化疗治疗基础上联合雷利度胺治疗非M 3型初发急性髓系白血病，经治疗后，有效率高达87.9%，与未加用雷利度胺治疗组比较，有效率提高了近10个百分点，且加用雷利度胺治疗后患者的血浆VEGF、bFGF水平相对于治疗前显著下降，且下降幅度明显大于常规化疗组。这表明雷利度胺能通过降低血管新生因子水平，进而提高临床缓解率。

总结起来，雷利度胺治疗白血病的可能机制主要有以下几方面：(1)抗血管增生：白血病患者的骨髓内存在不同程度的血管增生，白血病细胞能分泌出包括VEGF在内的多种细胞生长因子。而雷利度胺则能有效抑制VEGF及其受体表达，故能起到有效的抑制血管增生的作用[14]。(2)调节免疫：雷利度胺目前被证实能增强T细胞功能，促使慢性淋巴细胞白血病细胞膜上CD154表达，促使B细胞分泌抗体，进而发挥疗效。此外，其还可激活NK细胞，提高TNF-α水平，从而起到调节免疫的作用。(3)改变白血病细胞生长微环境：雷利度胺可通过减少为白血病细胞提供支持的NLCs细胞，进而降低癌细胞生存能力[15]。本研究中，雷利度胺组在采用雷利度胺治疗非M 3型AML后，经24个月随访得出，随访3、6、12、18、24个月时，雷利度胺组PFS、OSR均高于同期安慰剂组，其中随访24个月时两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后两组患者的发热、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。提示，对经化疗后完全缓解的非M 3型AML患者给予雷利度胺长期维持治疗能有效延长患者的生存期，且不增加药物不良反应。但目前尚缺乏其他研究佐证本研究的观点，且本研究也存在一定的缺陷(样本量较小，且为单一中心样本)，后续仍有待多中心随机对照研究证实。

综上所述，对于非M 3型AML，在诱导及强化巩固化疗基础上联合雷利度胺维持治疗能有效延长患者的PFS及OSR，且不增加药物不良反应，疗效好且安全性高，有望在临床中推广使用。

[1]丁卓玲,邓明凤,唐元艳,等.地西他滨联合减量米托蒽醌+阿糖胞苷方案治疗复发难治性急性髓系白血病的临床疗效及安全性分析[J].中国全科医学,2016,19(6)：702-705.

[2]梁艳,唐元艳,熊涛,等.地西他滨联合减量MA/DA方案治疗复发难治性急性髓系白血病临床观察[J].海南医学,2016,27(13)：2101-2103.

[3]郑治鹏.吡柔比星为主联合化疗治疗复发难治性急性髓系白血病的多中心随机对照临床研究[J].实用癌症杂志,2015,30(6)：862-864.

[4]杨学文,马利敏,赵小强,等.雷利度胺联合化疗治疗急性白血病的临床效果及对血管生成因子的影响[J].中国实验血液学杂志, 2016,24(3)：702-706.

[5]张之南,沈悌.血液病诊断与疗效标准(第3版)[M].北京：科学技术出版社,2007：106-116,131-134.

[6]吴东升,王前,丁茜.小剂量柔红霉素对老年急性髓细胞白血病的临床疗效观察[J].医学综述,2014,20(9)：1721-1722.

[7]唐元艳,熊涛,梁艳,等.地西他滨联合减量HAD方案治疗复发难治性急性髓系白血病临床观察[J].中国现代医学杂志,2015,25 (32)：75-77.

[8]郭青,金润铭.微小残留病检测指导白血病治疗的研究进展[J].中国实用儿科杂志,2016,31(4)：264-268.

[9]Hallek M.Chronic lymphocytic leukemia：2015 update on diagnosis, risk stratification,and treatment[J].Am J Hematol,2015,90(5)：446-460.

[10]李红玲,陈彤,李明玉,等.雷利度胺联合地塞米松抗T淋巴瘤细胞作用的研究[J].中国医药导报,2016,13(21)：8-12.

[11]Kritharis A,Coyle M,Sharma J,et al.Lenalidomide in non-Hodgkin lymphoma：biological perspectives and therapeutic opportunities[J]. Blood,2015,125(16)：2471-2476.

[12]Goy A,Sinha R,Williams ME,et al.Single-agent lenalidomide in patients w ith mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib：phaseⅡMCL-001(EMERGE) study[J].J Clin Oncol,2013,31(29)：3688-3695.

[13]梁哲彬,吴婷婷,陈鑫丽,等.雷利度胺治疗自体造血干细胞移植后复发套细胞淋巴瘤一例并文献复习[J].中华移植杂志(电子版), 2016,10(1)：33-36.

[14]Maffei R,Fiorcari S,Bulgarelli J,et al.Endothelium-mediated survival of leukemic cells and angiogenesis-related factors are affected by lenalidomide treatment in chronic lymphocytic leukemia[J].Exp Hematol,2014,42(2)：126-136.

[15]Schulz A,Dürr C,Zenz T,et al.Lenalidomide reduces survival of chronic lymphocytic leukemia cells in primary cocultures by altering the myeloid microenvironment[J].Blood,2013,121(13)：2503-2511.

[16]Strati P,Keating MJ,Wierda WG,et al.Lenalidomide induces long-lasting responses in elderly patients w ith chronic lymphocytic leukemia[J].Blood,2013,122(5)：734-737.

R733.7

B

1003—6350（2017）13—2195—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.043

2017-01-02)

2013年广东省东莞市科技局立项项目(编号：201310515000300)

黄玉平。E-mail：3519410998@qq.com