心房颤动与认知功能障碍相关性的研究进展

陈少华，何瑞利，李 娟，程冠昌

河南大学淮河医院 心内科，河南 开封 475000

心房颤动与认知功能障碍相关性的研究进展

陈少华，何瑞利，李 娟，程冠昌

河南大学淮河医院 心内科，河南 开封 475000

心房颤动(房颤)是世界上最常见的心律失常，并且具有很高的发病率和死亡率。其流行率随着年龄的增长而升高，而认知功能障碍的流行率也随着年龄的增长而升高。近年来，对房颤与认知功能障碍相关性的研究成为热点。新出现的证据表明，房颤与认知功能障碍的发生之间存在相关性。国外已有学者进行了大量的相关性研究，并支持房颤作为认知功能障碍的独立风险因素。鉴于国内对两者的相关性研究和报道较少，本文通过检索PubMed、中国知网数据库近5年收录的两者相关性的文献，主要从房颤的机制和治疗、认知功能障碍的评估和治疗、两者的相关性及其治疗影响等3个方面进行阐述，以提高对房颤继发神经系统并发症的认知。

痴呆；脑卒中；心房颤动；心力衰竭；认知功能障碍

房颤是一种常见的心律失常，是指规则有序的心房电活动丧失，代之以无序的快速房颤波，是严重的心房电活动紊乱。周自强、胡大一等[1]在我国13个省(市)进行了房颤大规模流行病学调查。研究表明，中国房颤患病率为0.77%，男性房颤患病率(0.9%)高于女性(0.7%)，患病率有随年龄显著增长的趋势，80岁以上人群患病率高达7.5%。临床上将房颤分为3种类型[2]：①阵发性房颤。7 d内可自行转复为窦性心律者，一般持续时间小于48 h，但反复发作。②持续性房颤。持续时间大于7 d，不能自行终止，需要药物或电击才能转复为窦性心律者。③永久性房颤。转复为窦性心律或经治疗转复后24 h复发。

1 房颤的机制和治疗

房颤的机制研究开始于20世纪20年代初，至今尚未得到完全阐明。其中，最主要的假说有两个：①多重微波折返(multiple wavelet reentry)假说。Moe GK[3]于1962年提出多发微波以紊乱方式经过心房，互相碰撞、再启动和再形成，并有足够的心房组织块来维持此多发微波折返。②局灶驱动伴颤动样传导假说。近十余年来的房颤心外膜标测的研究结果得出“灶驱动伴颤动样传导”的假说[4]，局灶驱动可以是自律性增强，也可以是触发活动，或局部微折返及外刺激等所导致的快速激动，其外周组织接受快速频率激动后不能产生1∶1的传导，即形成颤动样传导[4]。

目前，房颤的治疗仍然是心律失常治疗中的最薄弱环节，主要包括以下三个主要策略：①抗凝治疗，以预防血栓栓塞形成。对于合并瓣膜病患者需应用华法林抗凝；对于非瓣膜病患者，需使用CHA2DS2-VASc评分法对患者先进行危险分层。CHA2DS2-VASc评分≥2的患者发生血栓栓塞危险性较高，应接受抗凝治疗，可选择新型口服抗凝药[2]。②恢复并维持窦性心律。③控制心室率。

2 认知功能障碍的评估和治疗

认知功能障碍是指人脑的记忆、语言、视空间及执行、计算和理解判断等认知功能中的一项或多项受损，并影响个体的日常或社会能力[5]。它是一种严重的心理障碍、认知缺陷或异常的疾病，是发生痴呆的早期重要临床表现之一，严重影响老年人生活质量和健康[6]。认知功能障碍又称为认知功能衰退、认知功能缺损或认知残疾[5]，患者常常伴有行为和情感的异常，导致患者日常生活、社会交往和工作能力的明显减退。若认知功能障碍进行性加重，可最终发展为痴呆。常用的认知功能评估量表及评分标准见表1、表2。

表1 蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[7]

表2 简易精神状态量表(MMSE)[7]

认知功能障碍的治疗药物：①胆碱酯酶抑制剂。中枢神经系统胆碱能通路是记忆及认知信息处理、存储中心，此类药物可增强胆碱能递质系统功能，对延缓疾病进程、改善临床症状有明确效果，如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏[5]。②兴奋性氨基酸拮抗剂。可拮抗N-甲基-D-门冬氨酸受体，阻止谷氨酸盐释放，减少兴奋性毒性作用，如美金刚[5]。③钙拮抗剂。尼莫地平是慢通道电压依赖性Ca2+拮抗剂，能改善患者的临床总体评价及认知功能，延缓患者认知功能障碍的发展、降低血管性不良事件的发生[5]。

3 房颤与认知功能障碍的相关性及其治疗影响

3.1 机制

目前，房颤与认知功能障碍的发生机制尚未完全阐明，可能的机制包括血栓形成、脑血流动力学改变、静息性卒中、炎症反应及血栓前状态、正常老化引起的血管性改变等。其中，最重要的有以下两种。

3.1.1 血栓形成假说 多发性脑梗死或位于皮质及皮质下重要部位的梗死灶是导致认知功能障碍的机制。意大利学者Poggesi A等[8]的研究认为，房颤的存在可能直接导致血液在左心房大量滞留，使血液流动速度减慢，从而有利于血栓形成，其最终可作为栓子进入血液循环(见图1)。当栓子随着血液循环到达脑循环时，可能发生卒中，并且其通过相同机制可以复发[8]。卒中的不同因素已被确定为继发认知功能障碍的决定因素：病变的数量、位置和体积，以及卒中严重程度和复发史[8]。因此，减轻房颤患者卒中后认知功能障碍的机制可以是，由单个靶病变继发的多发性梗死或发生在大脑皮质的有重要意义的梗死性病变。

图1 房颤与认知功能障碍之间的机制[8]

3.1.2 脑血流动力学改变假说 主要是房颤引起心脏不规律收缩导致的心排出量不足进而影响脑灌注。虽然没有相关研究明确证明，但是这可能与心脏输出量减少和心率变异性引起的心动周期长度的改变相关[9]。有研究显示[10]，减少的心排出量与认知功能下降有关。另一项Pantoni L[11]的研究显示，心率变异性影响脑灌注，表明快或慢的心室率都是认知功能障碍的预测因素。

3.2 房颤加剧认知功能障碍的发生

2016年，希腊学者Myserlis P G等[12]对符合纳入标准的5个研究的共计1 670名心力衰竭患者进行了房颤与认知功能相关性的系统评价与Meta分析，以评估房颤对这些患者认知功能的影响。汇总所有可用研究的数据后发现，与无房颤组相比，心力衰竭合并房颤患者更容易患有认知功能障碍(OR=1.94，95%CI=1.30～2.87，P=0.18，I2=39%)。这表明房颤合并心力衰竭患者的认知功能障碍在统计学上有着显著的相关性，从而证实心力衰竭合并房颤可能加剧患者的认知功能障碍。

3.2.1 房颤与认知功能损伤 目前，新出现的证据支持房颤与认知功能损伤之间存在相关性的联系。2012年意大利学者BellomoA等[13]进行的一项关于老年人房颤和认知功能的病例对照研究，在调整了所有受试者年龄、受教育程度、多种心血管事件等因素后，应用MMSE量表分别对房颤组(被诊断为阵发性房颤、持续性房颤、永久性房颤)和非房颤组(被诊断为窦性心律，且无急性脑血管事件病史)受试者进行了精神状态评估。结果如图2、图3所示，房颤组MMSE平均分数为26.85±1.85，非房颤组MMSE平均分数为27.56±1.47，P<0.05。表明房颤组认知功能损伤的风险明显高于非房颤组受试者。

图2 房颤组和非房颤组认知功能损伤的风险[13]

图3 房颤组和非房颤组的平均MMSE得分[13]

3.2.2 房颤是脑卒中患者认知功能障碍的风险因素 卒中明显增加认知功能障碍或痴呆的风险。卒中后3个月至1年，认知功能障碍或痴呆的患病率为13%～32%；卒中后3年至5年，认知功能障碍或痴呆的患病率为24%～33%[14]。英国学者KwokCS[15]纳入7项研究的Meta分析明确地表明，卒中后患者的房颤和认知障碍之间存在显著的关联，且风险增加1倍以上(OR=2.4，95%CI=1.7～3.5，P<0.001，I2=10%)。随后的另一项Meta分析也证实了类似的结果，其中房颤与卒中后认知功能障碍或痴呆风险增加2倍以上(RR=2.70，95%CI=1.82～4.00，P=0.182，I2=32.3%)[16]。由于认知功能障碍是脑卒中致残的后果，而房颤是脑卒中的主要原因之一，所以可直观地感知二者之间的联系。因此，房颤是卒中后认知功能障碍或痴呆的独立危险因素[14]。

3.2.3 房颤是无脑卒中患者认知功能障碍的风险因素 现有证据表明，认知功能障碍及其不同亚型可能与即使无脑卒中史的房颤患者也相关[17]。英国学者KworkCS等[15]的系统评价与Meta分析显示，房颤与痴呆总体显著增加相关(OR=2.0，95%CI=1.4～2.7，P≤0.000 1，I2=75%)，但对受试者进行分层研究时，即仅筛选卒中受试者的研究结果具有显著的关联性(7项研究，OR=2.4，95%CI=1.7～3.5，P≤0.001，I2≤10%)，而仅筛选无卒中史的受试者的研究结果具有边界性显著性(7个研究，OR=1.6，95%CI=1.0～2.7，P≤0.05，I2≤87%)。这表明，不合并脑卒中的房颤患者与认知功能下降及痴呆的关系并不确定。但是，美国学者ThackerEL等[18]对纳入的5 150名无脑卒中病史的患者进行随访近7年，发现其中有11%的受试者发生房颤事件，且其MMSE评分较无房颤患者下降更快。而另一项前瞻性社区研究对935名无脑卒中史的社区受试者(平均年龄(61.5±4.3)岁)进行了动脉粥样硬化风险的评估，证实了事件性房颤(n=48)与认知功能障碍相关[19]。

3.3 房颤治疗对认知功能障碍的影响

2014AHA/ACC/HRS指南[20]建议，对中度/高度脑卒中风险的患者使用口服抗凝治疗预防血栓形成，以有效降低房颤患者的脑卒中风险，从而可减缓认知功能障碍的发生。有研究[21]表明，临床药物治疗包括抗凝药、他汀类药物、血管紧张素-肾素醛固酮轴拮抗剂可以减少认知功能障碍的风险。一项小样本病例-对照研究[22]显示，华法林组的临床痴呆评定量表(ClinicalDementiaRating,CDR)及全面衰退量表(GlobalDeteriorationScale,GDS)评分好于阿司匹林组。最近一项研究[22]的结果显示，全部2 605位予以华法林治疗的房颤患者，在治疗范围内，抗凝的效果降低，痴呆的风险增加，甚至在校正年龄因素后其结果也具有显著相关性。BAFTA[23]的研究显示，服用华法林与阿司匹林，早期随访(9mon)与远期随访(33mon)，MMSE评分并无差别。

房颤的治疗还包括手术治疗。一项纵向前瞻性研究[24]结果显示，射频消融术能明显降低房颤患者死亡、卒中及痴呆的风险。EfimovaI等[25]评价了房室结射频消融术和起搏器植入在17名内科治疗无效的心室率增快的房颤患者中的影响。结果表明，射频消融术能增加脑血流量，改善包括注意力及视空间能力的认知功能[26]。经皮左心耳封堵术对非瓣膜病房颤患者预防卒中和短暂性脑缺血发作的效果与华法林相当，但对认知方面的影响尚未见报道[27]。另一项来自纵向、前瞻性、组内房颤研究的数据[24]已经证明，与没有进行消融治疗的房颤患者相比，房颤消融显著降低了死亡、脑卒中和认知功能障碍的风险。因此，房颤的治疗一定程度上降低了认知功能障碍的风险，影响了认知功能障碍的发生和进展。

4 结论和展望

越来越多的证据表明，无论房颤患者是否合并脑卒中，房颤与认知功能障碍都明显相关，并且成为认知功能障碍的独立性危险因素。虽然有研究显示抗凝、他汀类药物治疗和血管紧张素-肾素-醛固酮拮抗剂的联合治疗可以减少认知功能障碍风险，但是缺乏相关的前瞻性、多中心、双盲随机对照试验进一步证实。此外，未来仍然需要明确房颤患者的最佳干预及其对认知功能障碍的影响。

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[责任编辑 陈国剑]

Advances in Research on the Correlation between Atrial Fibrillation and Cognitive Dysfunction

CHEN Shaohua, HE Ruili, LI Juan, CHENG Guanchang■

Department of Cardiology, Huaihe Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, China

Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia in the world and has a high morbidity and mortality. The prevalence increases with age, and the prevalence of cognitive dysfunction also increases with age. In recent years, the correlation between AF and cognitive dysfunction has become a hot spot. In view of foreign scholars have carried out a large number of related studies, and support the role of AF as an independent risk factor for cognitive dysfunction. In the past five years, we have searched the related literature of PubMed and CNKI database, mainly from the mechanism and treatment of atrial fibrillation, the evaluation and treatment of cognitive dysfunction, and the correlation between the two, The correlation between the two and treatment of three aspects of elaboration in order to improve the understanding of the complications of atrial fibrillation secondary to the nervous system.

stroke; dementia; heart failure; atrialfibrillation; cognitive dysfunction

1672-7606(2017)02-0140-05

2017-02-21

河南大学健康体检数据库的建立与应用项目(20150217)

陈少华(1988-)，男，河南郑州人，硕士研究生，研究方向：心血管内科专业。

■通信作者：程冠昌(1961-)，男，河南开封人，主任医师、教授，研究方向：心血管病研究。E-mail：Mike0092@126.com。

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