119例局部晚期非小细胞肺癌放化疗后预后分析

赵静 武二伟 邢爱民 冯艳亮 张念波 王琰

119例局部晚期非小细胞肺癌放化疗后预后分析

赵静 武二伟 邢爱民 冯艳亮 张念波 王琰

目的 分析局部晚期非小细胞肺癌放化疗后预后影响因素。方法 病例选自我院2009年3 月至2013年2月首次确诊的119例局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，对所有患者病例资料行回顾性分析，放疗设备为Elekta-6MvX线直线加速器，放疗方案采用三维适形放疗(3DCRT)或调强放疗(IMRT)，放疗剂量为60-70Gy，同步放化疗剂量60Gy，化疗方案为“多西紫杉醇+顺铂或培美曲塞+顺铂”，所有患者均给予4-6周期化疗，后进入随访阶段；统计学采用Kaplan Meier法计算总生存率(OS)，对可能影响患者预后生存的单因素行分析(Log-Rank检验)，P<0.05的单因素行Cox回归多因素分析。结果 全组患者1年、2年、3年总生存率(OS)分别为：69.7%、46.2%、16.8%，中位生存时间为22个月。单因素研究结果提示放疗方案、吸烟、肿瘤分期、治疗方案为影响患者生存的主要因素(P=0.016、0.000、0.002、0.001)，对有统计学意义的单因素行Cox多因素分析，发现吸烟、肿瘤分期、治疗方案为影响预后生存的独立危险因素(P=0.001、0.002、0.047)。结论 同步放化疗、ⅢA期、无吸烟史的局部晚期非小细胞肺癌患者总生存率较佳。

癌，非小细胞肺癌；同步放化疗；总生存率；预后

肺癌是目前人类第一大恶性肿瘤，发病率、死亡率均有逐年上升的趋势，每年约100万患者死于肺癌[1]，非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率占肺癌总数的80%-85%[2]，手术治疗仍是早期NSCLC患者的主要治疗方式，临床诊疗中多数患者确诊时为中晚期，失去了最佳手术机会，对于不可手术的局部晚期NSCLC，放化疗优于单纯放疗或单纯化疗[3]，本文对首次在我院确诊的不能手术的局部晚期NSCLC的预后及影响因素进行了单因素和多因素分析，现将研究结果汇报如下。

资料与方法

一、一般资料

选取2009年3月-2013年2月期间首次在我院经病理学(病理组织学或细胞学)及影像学证实为局部晚期NSCLC患者119例，其中男性70例、女性49例；年龄≤65岁、>65岁分别为61例、58例；有吸烟史73例、无吸烟史46例；病理类型中腺癌66例、鳞癌47例、大细胞癌6例；肿瘤最大直径≤7cm患者80例、>7cm者39例；临床分期：ⅢA期患者54例、ⅢB期65例；给予≤64Gy患者55例、>64Gy者64例；放疗方式中调强放疗患者67例、三维适形放疗52例；行同步放化疗56例、序贯放化疗63例。

二、纳入标准

① 首次明确诊断为局部晚期NSCLC的患者，医学原因不能手术，或在技术上手术难度大而不能切除，或患者及家属原因放弃手术治疗；② 卡氏评分(KPS)≥70分；③ 确诊前体重6个月内减轻小于原体重的5%；④ 无严重的可能影响治疗计划按期完成的慢性疾病；⑤ 治疗期间内出现远处转移和其他内、外科疾病导致治疗计划无法按期完成者排除观察。

三、三维放疗

1 放疗定位及靶区勾画：采用美国GE公司大孔径模拟CT扫描机，扫描前静脉注射造影剂，扫描范围从下颌骨下缘水平至肋弓下缘水平，层厚5mm，经院内局域网传输至放疗计划系统，由副主任医师以上职称勾画大体肿瘤靶区(Gross tumor volume，GTV)、临床靶区(Clinical tumor volume，CTV)、内靶区(Internal tumor volume。ITV)和计划靶区(Planning tumor volume，PTV)。GTV包括：原发灶+转移淋巴结。CTV：GTV外放0.6-0.8cm(鳞癌外放0.6cm，腺癌外放0.8cm)，需根据CTV周围组织情况可适当缩小部分边缘区域，但100%的剂量区域必须包括全部的GTV。ITV：CTV根据动态呼吸活动度外放0.3-1cm：PTV：根据摆位误差及系统误差由ITV外放0.5mm得到。

2 放疗剂量及危及器官受量：放疗采用常规分割剂量，2Gy/次，5次/周，放疗总剂量DT为：60 Gy-70Gy。危及器官限量为：双肺V20≤28%、V30≤20%；脊髓Dmax≤45Gy，食管最大剂量点≤50Gy，全食道受量≤30Gy，心脏V40不超过40%，以减少周围组织的损伤。

四、化疗措施

根据患者病理类型及患者一般情况决定化疗方案，鳞癌患者行多西紫杉醇(T)75mg/m2d1+顺铂(P)75mg/m2d1，非鳞癌患者给予培美曲塞(M)500mg/m2+顺铂(P)75mg/m2d1。正规预处理,所有化疗方案前均给予5-羟色胺受体拮抗剂止吐，同时给予抑酸、补液等对症处理。化疗前均要求WBC>4.0×109/L，PLT>75×109/L，肝肾功能正常范围。

五、统计方法

应用SPSS17.0软件包，组间比较行χ2检验，生存率分析采用Kaplan-Meier计算，Log-rank法进行显著性检验,检验水准P<0.05为差异有统计学意义，对有显著性差异因素行Cox回归多因素分析。

结 果

一、随访及治疗情况

对119例患者进行了住院、电话、门诊复查等方式随访至2016年2月，随访周期为4个月-42个月，中位随访时间22个月，以患者死亡为随访终点，随访率为100%，随访期内99例患者死亡。

二、单因素分析结果

放疗方案、是否吸烟、肿瘤分期、治疗方案为影响患者生存的主要因素，统计学有显著性差异(P=0.016、P=0.000、P=0.002、P=0.001)。(见表1)。

三、多因素分析结果

应用COX多因素回归对单因素中有统计学意义的因素行COX多因素分析，结果提示：是否吸烟、肿瘤分期、治疗方案为影响患者预后生存的主要独立危险因素(P=0.001、0.002、0.047)，(见表2)。

四、生存情况

全组患者1年、2年、3年总生存率(OS)分别为：69.7%、46.2%、16.8%，中位生存周期为22个月。吸烟者与非吸烟者的3年总生存率分别为：8.2%、30.4%；Ⅲa期、Ⅲb期3年总生存率分别为24.1%、10.8%；同步放化疗、序贯放化疗3年总生存率分别为21.4%、12.7%；(详见图1生存曲线A、B、C、D)。

五、死亡原因

局部复发和远处转移为本研究患者死亡的主要原因，但亦有其他因素存在，如肿瘤血管破裂引起的大咯血及患者因肿瘤因素引起的恶病质而死亡，因放化疗期间给予预防性对症处理，均未出现因放化疗引起毒副作用而死亡的病例。

图1 生存曲线A、B、C、D

讨 论

非小细胞肺癌(NSCLC)预后影响因素较多，张凤鸣等[4]对105例NSCLC预后进行了分析，结果提示肿瘤临床分期、PS评分、治疗方式可能是影响其预后的独立因素。多中心研究结果不一，其中王长利等[5]对可手术的1638例NSCLC患者总生存率进行了统计分析，发现1年、3年及5年总生存率(OS)分别为80.0%、52.3%及39.0%，其中手术方式、TNM分期是其预后的独立影响因素。在本研究中，119例局部晚期NSCLC患者1年、2年、3年总生存率(OS)分别为：69.7%、46.2%、16.8%，中位生存时间22个月，是否吸烟、肿瘤分期、同期放化疗为影响NSCLC生存的主要独立危险因素。

吸烟为影响NSCLC患者预后的独立危险因素之一，Lodovici等[6]研究烟草中含有致癌物质亚硝铵类可能造成抑癌基因Rb、P53等基因位点及C-met基因突变，最终可能因此而发展为肺癌。彭红等[7]对1742例晚期NSCLC患者中吸烟与肺癌关系进行了统计学分析，结果发现不吸烟者预后好于吸烟者。本研究中吸烟者与非吸烟者的3年总生存率分别为8.2%、30.4%(P=0.000),非吸烟者生存优势明显。考虑原因为长期吸烟者多为男性患者，多数合并慢性支气管炎和肺气肿造成肺功能较差，发生肺部感染和恶性胸腔积液的可能性较大，发病时多伴有咯血症状，且肿瘤分化程度较低，治疗效果差。

肿瘤分期为影响NSCLC近期预后的主要因素之一，2009年癌症统计数据[8]结果提示肺癌5年总生存率约为15%。早期NSCLC患者以手术治疗为主，近期预后较佳[9-10]，国内有多位学者[11-12]对早期NSCLC行立体定向放射治疗，疗效与手术生存相当，但多为小样本研究，仍需大样本前瞻性随机对照研究进一步证实，同时多中心研究[13-14]结果表明肿瘤分期是影响局部晚期NSCLC患者预后生存的独立危险因素[13-14]。在本研究中选择的均为局部晚期(ⅢA期+ⅢB期)患者，3年总生存率分别为24.1%、10.8%，ⅢA期与ⅢB期总生存率有显著性差异(P=0.002)，考虑原因为ⅢB患者T分期、N分期相对较晚，肿瘤负荷和淋巴结转移的几率相对较大，肿瘤直径较大可能侵及周围正常组织而在放疗中靶区难以全部包括在范围之内，且纵隔及肺门淋巴结较多也是影响预后的重要因素。

表2 119例局部晚期NSCLC患者治疗后预后Cox法多因素分析结果

同步放化疗为NSCLC的又一重要独立危险因素，NSCLC对放射治疗中度敏感,是不能手术的局部晚期患者的重要治疗手段之一[15]。在NSCLC综合治疗中，同步放化疗可获得较好的治疗效果，明显提高了患者总生存率[13，16]。李继泉等[17]对76例Ⅲ期NSCLC患者行同步放化疗的近期疗效、局部肿瘤控制率、3年生存率均优于序贯放化疗，与序贯放化疗相比并未增加放化疗后不良反应，闫瑞敏等[18]得出了类似的预后结果。本研究与上述研究基本一致，同步放化疗、序贯放化疗3年总生存率分别为21.4%、12.7%，考虑主要原因为放疗过程中残留的肿瘤细胞会出现加速再增殖，使NSCLC更加难以控制，在肿瘤细胞出现加速再增殖时，给予有效的化疗药物，能够抑制肿瘤细胞的再增殖[19]。

本研究结果提示，吸烟、肿瘤分期、治疗方式为影响局部晚期NSCLC预后生存的主要危险因素，其中行同期放化疗的ⅢA期无吸烟患者总体预后较佳，因本研究为回顾性分析，长期生存患者样本量不足，需更大样本前瞻性随机分组研究行进一步证实。

[1] Feriay J,Shin HR,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[2] 何圆,尤长宣.非小细胞肺癌免疫治疗进展[J].中国肺癌杂志,2014,17(3):277-281.

[3] 刘华,戴伟杰,徐丽娟,等.同步放化疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的效果[J].实用癌症杂志,2015,30(12):1843-1845.

[4] 张凤鸣,张晓芹,王红,等.105例晚期非小细胞肺癌预后因素分析[J].肿瘤学杂志,2010,16(8):629-632.

[5] 王长利,岳东升,张真发,等.非小细胞肺癌1638例治疗及预后探讨[J].中华外科杂志,2011,49(7):618-622.

[6] Lodovici M,Bigagli E.Biomarkers of induced active and passive smoking damage[J].Int J Environ Res Public Health,2009,6(3):874-888.

[7] 彭红,马美丽,韩宝惠.1742例Ⅳ期非小细胞肺癌的预后分析[J].中国肺癌杂志,2011,14(4):362-366.

[8] Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].Cancer J Clin,2009,59(4)：225-249.

[9] 张秀强,岳东升,王长利.两种术式治疗老年Ⅰ期非小细胞肺癌的预后分析[J].中国肿瘤临床,2015,42(7):386-391.

[10] 王大令,王文钰.全胸腔镜与小切口开胸肺叶切除术治疗早期非小细胞肺癌的疗效比较[J].实用癌症杂志,2016,31(2):231-234.

[11] 郑灵,陈万泉,郑庆伟.立体定向放射治疗早期非小细胞肺癌的临床研究[J].临床肺科杂志,2012,17(12):2239-2240.

[12] 张淑莲,马武,景文江,等.体部立体定向放射治疗52例早期非小细胞肺癌的临床观察[J].实用癌症杂志,2014,29(2):168-170.

[13] 刘俪玭,王小震,吉喆,等.局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗的治疗结果[J].中华肿瘤杂志,2015,37(11):863-867.

[14] 高月霞,黄彬鋆,吴桂云,等.610例Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌患者预后生存分析[J].中华疾病控制杂志,2015,19(1):74-77.

[15] Jeremi B,Casas F,Hervas-Moron A.Radiochemotherapy in Locally Advanced Nonsmall-Cell Lung Cancer[A].Advances in Radiation Oncology in Lung Cancer[C].Berlin:Springer Berlin Heidelberg,2011:409-431.

[16] 刘华,戴伟杰,徐丽娟,等.同步放化疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的效果[J].实用癌症杂志,2015,30(12):1843-1845.

[17] 李继泉,崔李平.Ⅲ期非小细胞肺癌患者肺癌根治术后同步放化疗效果观察[J].山东医药,2015,55(42):56-58.

[18] 闫瑞敏,杨昊,郁志龙,等.肺癌同步化疗与序贯化疗联合调强放疗的疗效比较[J].内蒙古医科大学学报,2015,37(1):74-76.

[19] Maquilan G,Grover S,Xanthopoulos E,et al.Analysis of the Relationship Between Response to Chemotherapy and Response to Radiation Therapy in Patients With Non-small Cell Lung Cancer Receiving Sequential Treatment[J]. Int J Radiat Oncol,2012,84(3 Supplement):S574.

Prognostic analysis of 119 patients with locally advanced non small cell lung cancer after radiotherapy and chemotherapy

ZHAO Jing, WU Er-wei, XING Ai-min, FENG Yan-liang,ZHANG Nian-bo,WANG Yan

Tumor Center, the 152th Central Hospital of PLA, Pingdingshan, Henan 467000, China

Objective To analyze the prognostic factors of patients with locally advanced non small cell lung cancer (NSCLC) after radiotherapy and chemotherapy. Methods 119 patients of locally advanced NSCLC were diagnosed from March 2009 to February 2013 in our hospital, and all patients were analyzed retrospectively. Elekta-6Mv X-ray linear accelerator was used as radiotherapy equipment, and three dimensional conformal radiotherapy (3DCRT) or intensity modulated radiation therapy (IMRT) was used in the treatment. The dose of radiotherapy was 60-70Gy, and the dose of concurrent radiotherapy and chemotherapy was 60Gy. “Docetaxel+Cisplatin/Pemetrexed+Cisplatin” was used in chemotherapy, and all patients were given 4-6 cycles of chemotherapy, and then entered the follow-up period. Kaplan-Meier method was used to calculate the overall survival (OS), Log-rank method was used for univariate analysis, and Cox regression was used for multivariate analysis. Results The survival rate of 1 year, 2 year and 3 years was 69.7%, 46.2% and 16.8%, respectively. The median survival time was 22 months. Univariate analysis results showed radiotherapy, treatment modality, non smoking, and tumor stage influenced the survival of patients with esophageal cancer (P=0.016, 0.000, 0.002, 0.001). Multivariate analysis by Cox model showed that treatment modality, non smoking and tumor stage were the independent factors. (P=0.001, 0.002, 0.047). Conclusion The overall survival rate of patients with advanced non small cell lung cancer is better in the patients with concurrent radiotherapy and chemotherapy, ⅢA phase and non smoking.

carcinoma; non small cell lung cancer; synchronization chemoradiotherapy; overall survival; prognosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.036

476000 河南 平顶山，中国人民解放军第152中心医院肿瘤中心

武二伟，E-mail：wuer2006@126.com

2016-12-23]