替格瑞洛环丙胺中间体的合成研究进展

王剑，俞传明

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014）

替格瑞洛环丙胺中间体的合成研究进展

王剑，俞传明*

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014）

替格瑞洛是市场上最有效的治疗急性冠脉综合征（ACS）的药物之一，（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）环丙胺是其关键中间体，在合成上的难度主要在于手性中心的构建和环丙烷的形成。

替格瑞洛；环丙胺；合成；综述

0 前言

替格瑞洛（图1）是由阿斯利康（Astra Zeneca）公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC）上的嘌呤2受体（purinoceptor 2，P2）亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者[1]。开展替格瑞洛的关键中间体（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）环丙胺（图2）的合成方法及其合成工艺的研究，具有重要的现实意义[2-5]。

1 以3，4-二氟苯甲醛为原料

阿斯利康公司于2001年公布了以3，4-二氟苯甲醛为起始原料合成（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）环丙胺的方法（Scheme 1）。根据该方法[6]，在哌啶以及吡啶存在下，3，4-二氟苯甲醛（2）与丙二酸（3）发生羟醛缩合，再经过酰基化、酯化、Corey-Chaykov-sky环丙烷化、水解、酰基叠氮化，再经柯提斯重排反应后脱去CO2得到目标产物（1）。反应步骤冗长，所用试剂如SOCl2，对环境污染大；NaN3剧毒，不适合工业应用。

Scheme 1

美国Auspex公司于2011年发布了原研路线WO2001092263A2的改进路线[7]（Scheme 2），主要是将一些对环境污染大，毒性大的试剂进行替换。如以乙二酰氯替代二氯亚砜为氯化试剂，以（1S，2R）-（-）-2，10-樟脑内磺酰胺替代L-薄荷醇，从而提高产物ee值，以化合物8及醋酸铅的反应体系替代硫叶立德、NaH和NaI的反应体系进行环丙烷化，以二苯氧基磷酰基叠氮和三乙胺替代四丁基溴化铵和叠氮化钠，进行柯提斯重排反应，得到目标产物1。反应过程较原研路线更绿色、更环保，并提高了反应ee值，但路线还是相对冗长，试剂价格昂贵，收率不高。

Scheme 2

冰岛Actavis公司于2012年发布了以3，4-二氟苯甲醛为原料[8]（Scheme 3），与三苯基甲基磷及DBU（1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯）于甲苯中回流反应6 h，得到产物3；产物3与化合物4、手性辅剂2，6-双[（4S）-（-）-异丙基-2-恶唑啉-2-基]吡啶在催化剂二氯双（4-甲基异丙基苯基）钌（II）作用下，卡宾与碳-碳双键之间的三中心反应环丙烷化，再经水解，异丁酰氯酰化后与羟胺反应，而后在吡啶下与醋酸酐反应，再经DBU作用下通过Lossen反应得到目标产物1。该路线所用到的重氮乙酸乙酯易爆炸，工业使用较危险；且用到的手性辅剂2，6-双[（4S）-（-）-异丙基-2-恶唑啉-2-基]吡啶及催化剂二氯双（4-甲基异丙基苯基）钌（II）价格都十分昂贵，工业应用成本太高。

Scheme 3

2 以邻二氟苯为原料

阿斯利康公司于2008年改进路线[9]（Scheme 4），以邻二氟苯2为原料，经傅克酰基化，CBS手性还原，环丙烷化，氨解，霍夫曼降解，得到目标产物1。反应路线较原研路线步骤缩短，应用硼酸三甲酯、硼烷二甲硫醚络合物手性还原体系保证了产物4的ee值，利用磷酰基乙酸三乙酯环丙烷化反应过程简单且收率提高，氨解和霍夫曼降解同样操作简便。整条反应路线反应步骤简单，反应收率高，但硼酸三甲酯、硼烷二甲硫醚络合物还原体系有恶臭，使用起来不方便，需要加以改进。

Scheme 4

同样是冰岛Actavis公司，于2011年发布[10]（Scheme 5）以邻二氟苯为原料与氯丙酰氯进行傅克酰基化反应，再经氯代，而后在还原剂硼烷N，N-二乙基苯基苯胺及手性辅剂（s）-（-）-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇下进行手性还原得到R构型产物6；产物6在三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯作用下进行环丙烷化再经钯碳催化加氢还原得到目标化合物1。反应路线比较简便，以钯碳催化加氢还原得到目标产物的步骤中反应专一性高，操作简便，收率高，但以硝基取代氯的步骤中反应复杂，容易产生副反应，收率低，不适合工业化大量生产，以及用到偶氮二甲酸二乙酯易爆炸，同样不适合工业应用。

Scheme 5

3 总结

从本文可以看出：（1R，2S）-2-（3，4-二氟苯基）环丙胺的合成主要难点在于环丙烷的形成以及两个手性中心的产生，对于环丙烷的合成主要方法有Corey-Chaykov-sky反应、重氮化合物在手性金属络合物催化下卡宾与碳-碳双键之间的三中心反应以及Simmons-Smith环丙烷化[11]等。而手性中心的形成主要是利用不同的手性辅剂甚至酶催化。

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Review of the Synthesis of(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropanamine

WANG Jian，YU Chuan-ming*
(Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals,College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou，Zhejiang 310014，China)

Ticagrelor is one of the most potent drugs on the market for the treatment of acute coronary syndrome.The（1R，2S）-2-（3，4-difluorophenyl）cyclopropanamine is the key intermediate of ticagrelor. The difficulty in the synthesis is mainly due to the construction of chiral center and the formation of cyclopropane.

Ticagrelor；cyclopropyl；synthesis；overview

1006-4184（2017）6-0017-03

2017-02-06

王剑（1991-），男，硕士研究生，主要从事药物及中间体的合成。

*通讯作者:俞传明，E-mail：ycm@zjut.edu.cn。