乳腺癌术后蒽环类化疗药物致心脏损害的早期监测分析Δ

齐宇新，刘 姣，何颖娜，任艳青（1.唐山市迁西县人民医院功能科，河北唐山 064300；.河北中医学院药学院，石家庄 05000）

·不良反应与监测·

乳腺癌术后蒽环类化疗药物致心脏损害的早期监测分析Δ

齐宇新1＊，刘 姣2#，何颖娜2，任艳青2（1.唐山市迁西县人民医院功能科，河北唐山 064300；2.河北中医学院药学院，石家庄 050200）

目的：考察乳腺癌术后蒽环类化疗药物致心脏损害患者的心电图（ECG）、血清心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、血清乳酸脱氢酶（LDH）、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）和肌酸激酶同功酶（CKMB）的早期变化情况，探讨其在心脏损害早期诊断中的意义。方法：回顾性分析我院2015年1月－2016年6月乳腺癌术后以蒽环类药物为主进行化疗的152例病例资料，根据药物性心脏毒性诊断标准，评价其住院及1年随访过程中是否发生心脏损害，根据评价结果分为损害组50例和对照组102例。在患者接受蒽环类药物化疗前（T0）、第1个周期结束后24 h（T1）、第2个周期结束后24 h（T2）及第4个周期结束后24 h（T3）分别检测ECG、cTnⅠ、LDH、CKMB、α-HBDH水平。结果：T1、T2、T3时，损害组患者ECG异常比例显著高于对照组，cTnⅠ、LDH、CKMB、α-HBDH均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。结论：早期联合监测ECG、cTnⅠ和心肌酶LDH、CKMB、α-HBDH，能够提高乳腺癌术后蒽环类化疗药物致心脏损害的早期诊断效率，改善患者的预后。

乳腺癌；蒽环类药物；心脏损害；心电图；心肌酶；化疗

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，近年来其发病率和病死率明显上升[1]。乳腺癌临床常规治疗方式为手术结合放疗、化疗及内分泌药物治疗等。蒽环类药物（Anthracyclines）是高效、应用广泛的细胞毒性药物，有很强的抗肿瘤作用，疗效确切，联合其他药物可将乳腺癌患者的长期生存率提高至70%以上[2]。但蒽环类药物具有心脏毒性，临床应用时常会引发心律失常、心肌收缩力下降、扩张性心肌病、心力衰竭等严重并发症[3]。蒽环类药物引发的心脏毒性与累积剂量呈正相关，但低剂量也可引发，甚至第1次给药就可能导致心脏的器质性损害[4]。早期监测蒽环类药物的心脏毒性可以及时发现和避免不可逆的心脏器质性损害[5]。为此，笔者分析了乳腺癌术后蒽环类化疗药物致心脏损害患者的心电图（ECG）、血清心肌肌钙蛋白I（cTnⅠ）及血清乳酸脱氢酶（LDH）、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）和肌酸激酶同功酶（CKMB）的早期变化情况，探讨其在心脏损害早期诊断中的意义。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性研究法，将我院2015年1月－2016年9月乳腺癌术后以蒽环类药物为主化疗并完成随访的152例患者作为研究对象，均采用吡柔比星+环磷酰胺（AC）序贯多柔比星（T）方案。每隔30 d以药物性心脏毒性诊断标准进行评价[6]，观察患者心脏损害情况，随访1年。心脏毒性诊断标准：（1）心肌缺血、心肌梗死；（2）心律失常；（3）CKMB中度升高或心肌肌钙蛋白T（cTnT）/cTnⅠ定性阳性或定量超过正常标准值，或伴LDH、天冬氨酸转氨酶（AST）等酶相应增高；（4）心源性休克或心力衰竭；（5）心脏性猝死。根据病程中是否发生心脏损害，将患者分为损害组和对照组。损害组患者50例，年龄35～63岁，平均年龄（42±8）岁；对照组患者102例，年龄32～62岁，平均年龄（41±9）岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入患者均符合乳腺癌相关症状、体征、病理学检查、影像学检查的诊断标准，行乳腺癌根治术且具有乳腺癌术后化疗指征；排除合并其他系统原发疾病、化疗前有心脏异常及心电图异常者和依从性差未完成治疗者。

1.2 治疗方案

AC序贯T方案：第1天给予吡柔比星75 mg/m2+环磷酰胺500 mg/m2，21 d为1个周期，共4个周期；之后第1天给予多柔比星75 mg/m2，21 d为1个周期，共4个周期。

1.3 观察指标

患者在接受蒽环类药物化疗前（T0）、第1个周期化疗结束后24 h（T1）、第2个周期化疗结束后24 h（T2）和第4个周期化疗结束后24 h（T3）分别检测ECG，以及血清cTnⅠ、LDH、CKMB、α-HBDH水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件对数据进行统计分析。计量资料以s表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者化疗前后ECG异常情况比较

T0时，两组患者ECG均无异常。化疗后，损害组患者T1时有21例、T2时有30例、T3时有43例出现ECG异常，对照组患者T1时有8例、T2时有11例、T3时有6例出现ECG异常；主要表现为窦性心动过速或过缓、R波低电压、T波低平、ST段抬高、ST段下移和QT间期延长等。T1、T2、T3时，损害组患者ECG异常比例显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），详见表1。

2.2 两组患者化疗前后心肌酶谱比较

T0时，两组患者LDH、α-HBDH、CKMB比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。T1、T2、T3时，损害组患者LDH、α-HBDH、CKMB水平均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），详见表2。

2.3 两组患者化疗前后血清cTnⅠ比较

T0时，两组患者cTnⅠ比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。T1、T2、T3时，损害组患者cTnⅠ水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），详见表3。

3 讨论

蒽环类药物抗肿瘤谱广泛、疗效确切，是各种实体瘤（如乳腺癌、卵巢癌等）的首选化疗药物[7]。临床常用的蒽环类药物主要有多柔比星、伊达比星、柔红霉素、戊柔比星、吡柔比星、米托蒽醌等。蒽环类药物的抗肿瘤作用源于其对DNA的不可逆破坏，蒽醌环通过非特异性插入双链DNA的碱基对之间，形成蒽环-DNA复合物，抑制DNA复制和RNA转录，从而抑制肿瘤细胞的快速增殖[8]；蒽环类药物还参与氧化还原过程，生成自由基，最终形成活性氧碎片直接作用于DNA、细胞膜等，破坏肿瘤细胞的结构和功能[9]。蒽环类药物是乳腺癌术后化疗的一线药物，但其具有一定的心脏毒性，可以在体内通过氧化还原循环、活性氧簇（ROS）损伤产生毒性高的醛类（如丙二醛），抑制心肌细胞的能量代谢，诱导心肌细胞凋亡[10]。蒽环类药物在乳腺癌治疗过程中常会导致心功能减退，引发心肌病、顽固性心力衰竭等严重并发症。Van Hoff DD等[11]研究蒽环类药物治疗后的患者，发现蒽环类药物所致充血性心力衰竭与心肌病均在治疗后0～231 d内发生，其严重程度取决于累积剂量，并且蒽环类药物所致心脏毒性早期多为亚临床心肌损害[12-13]。因此在蒽环类药物使用期间对心功能进行监测，早期发现心脏损害非常重要。

表1 两组患者化疗前后ECG异常情况比较（例）Tab 1 Comparison of ECG abnormality between 2 groups before and after chemotherapy（case）

表2 两组患者化疗前后心肌酶谱比较（s，IU/L）Tab 2 Comparison of myocardial enzymes between 2 groups before and after chemotherapy（s，IU/L）

表2 两组患者化疗前后心肌酶谱比较（s，IU/L）Tab 2 Comparison of myocardial enzymes between 2 groups before and after chemotherapy（s，IU/L）

注：与对照组比较，＊P＜0.01Note：vs.control group，＊P＜0.01

组别损害组时期CKMB 11.79±3.35 33.63±5.12＊49.98±6.10＊69.33±7.23＊14.31±4.01 20.51±3.60 19.67±4.89 22.57±5.36 n 50对照组102 T0T1T2T3T0T1T2T3 LDH 154.31±28.06 231.26±31.45＊289.54±40.34＊341.15±39.26＊163.45±30.21 178.34±29.60 189.31±39.41 198.47±23.91 α-HBDH 106.29±29.61 187.89±25.35＊249.23±36.87＊307.55±40.36＊112.29±27.28 135.20±30.29 156.67±39.90 164.38±35.12

表3 两组患者化疗前后cTnⅠ比较（s，ng/mL）Tab 3 Comparison of cTnⅠbetween 2 groups before and after chemotherapy（s，ng/mL）

表3 两组患者化疗前后cTnⅠ比较（s，ng/mL）Tab 3 Comparison of cTnⅠbetween 2 groups before and after chemotherapy（s，ng/mL）

注：与对照组比较，＊P＜0.01Note：vs.control group，＊P＜0.01

T1 n T0T2T3组别损害组对照组223.46±50.63＊67.73±16.40 50 102 1.23±0.65 1.11±0.75 90.67±25.89＊49.45±9.78 198.79±45.91＊54.44±17.21

ECG检查比较普及、简单、方便、无创伤，能比较准确地反映心脏的异常反应。蒽环类药物化疗后的心脏毒性可引起明显的ECG变化，主要表现为窦性心动过速、期前收缩、ST-T改变、QRS低电压、Q-T间期延长、室上性或室性心动过速等[14]。多项研究表明，Q-T间期离散度增加与蒽环类药物引起的局灶性或多灶性心肌变性导致心室复极不均一性增加有关，Q-T间期校正值离散度（QTc-d）有可能提示早期、小面积的心肌损害。本研究显示，损害组蒽环类药物的心脏毒性在化疗早期可能没有明显临床症状，但心脏已有潜在的功能性或器质性改变，通过ECG规律监测可以发现，应引起重视。

心肌酶LDH、CKMB、α-HBDH是一组与心肌损伤相关的酶，心肌损伤或坏死后这组酶的表达水平会有不同程度增高，特异性较好，故该组指标应用广泛且应用时间较久，主要用于心肌梗死及心肌炎的诊断[15]。本研究中，损害组患者化疗早期的LDH、CKMB、α-HBDH水平就有不同程度的上升，提示器质性心肌损害已经产生，心肌细胞有了不同程度的病理改变、坏死或通透性增加，心肌酶进入血液，导致了LDH、CKMB、α-HBDH的改变。虽然心肌酶LDH、CKMB、α-HBDH在许多疾病中都会有不同程度的改变，但在本研究中，损害组和对照组患者差异有统计学意义（P＜0.01），说明该组指标在蒽环类化疗药物致心脏损害早期监测中有一定的意义。

心肌肌钙蛋白是心肌肌肉收缩的调节蛋白，cTnⅠ与骨骼肌型肌钙蛋白的氨基酸序列存在差异，有很高的心肌特异性；cTnⅠ在正常血清中含量极微、分子量小，心肌损害后游离的cTnⅠ从心肌细胞浆内迅速释放入血，血液中浓度迅速升高，并可在血液中保持较长时间的升高状态，有很高的灵敏性及可检测性[16]。本研究中，损害组患者血清cTnⅠ随着累积剂量的增加不断上升，且与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01），也说明了cTnⅠ的灵敏性、可检测性、心肌特异性及在蒽环类药物使用过程中早期监测心脏毒性的作用。

综上所述，临床对蒽环类药物的心脏毒性进行早期规律监测，并联合检测ECG、cTnⅠ和心肌酶LDH、CKMB、α-HBDH等，能够提高针对心脏损害的早期诊断效率，早期发现心肌损害，早诊断、早改进治疗方案，从而改善患者的预后。

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Analysis of Early Monitoring for Heart Damage Caused by Anthracyclines Chemotherapy Drugs after Breast Cancer Surgery

QI Yuxin1，LIU Jiao2，HE Yingna2，REN Yanqing2（1.Dept.of Function，Tangshan Qianxi County People’s Hospital，Hebei Tangshan 064300，China；2.School of Pharmacy，Hebei University of TCM，Shijiazhuang 050200，China）

OBJECTIVE：To investigate the early changes of ECG，cTnⅠ，LDH，α-HBDH and CKMB in patients with anthracyclines chemotherapy-induced heart damage after breast cancer surgery，and to explore their significances in the diagnosis of early heart damage.METHODS：Medical information of 152 cases of anthracyclines chemotherapy after breast cancer surgery in our hos-pital during Jan.2015-Jun.2016 were analyzed retrospectively.According to diagnosis criteria of drug-induced cardiotoxicity，the occurrence of heart damage was evaluated during hospitalization and 1-year follow-up.According to evaluation results，those patients were divided into heart damage group（50 cases）and control group（102 cases）.The early changes of ECG，cTnⅠ，LDH，CKMB and α-HBDH were analyzed before chemotherapy（T0），24 h after first chemotherapy（T1），24 h after second chemotherapy（T2），24 h after forth chemotherapy.RESULTS：At T1，T2，T3，the proprotion of ECG abnormalities in heart damage group was significantly higher than control group；the serum levels of cTnⅠ，LDH，CKMB and α-HBDH in heart damage group were significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.01）.CONCLUSIONS：For anthracyclines chemotherapy drugsinduced heart damage after breast cancer surgery，early regular monitoring of ECG，cTnⅠ，LDH，CKMB and α-HBDH can improve the efficiency of early diagnosis of heart damage，and improve prognosis.

Breast cancer；Anthracyclines；Heart damage；ECG；Myocardial enzyme；Chemotherapy

R969.3；R979.1

A

1001-0408（2017）17-2356-04

2016-11-01

2017-02-28）

（编辑：晏 妮）

河北省自然科学基金面上项目（No.H2014206359）

＊主治医师。研究方向：内科学。电话：0315-5620505。E-mail：1759600586@qq.com

#通信作者：副教授，硕士。研究方向：中药药效学。电话：0311-89926315。E-mail：fairypc_lj@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.14