不同亚型轻度认知障碍患者静息态脑功能局部一致性研究☆

彭琪钟笑梅吴章英王艳华陈贲麦乃铿陈辛茹张蔚茹欧阳聪刘莎宁玉萍○☆

·论著·

不同亚型轻度认知障碍患者静息态脑功能局部一致性研究☆

彭琪*钟笑梅*吴章英**王艳华*陈贲**麦乃铿*陈辛茹*张蔚茹*欧阳聪*刘莎***宁玉萍*○☆

目的探讨遗忘型和非遗忘型轻度认知障碍（mild cognition impairment，MCI）患者局部自发脑活动特点。方法纳入遗忘型MCI（amnesic MCI，aMCI）患者25例，非遗忘型MCI（non-amnestic MCI，naMCI）患者21例和正常对照（normal control，NC）15名进行静息态功能磁共振扫描，通过计算每个给定体素与其最邻近26个体素时间序列的相似性获得全脑局部一致性（regional homogeneity，ReHo）图，比较三组被试全脑ReHo差异。结果aMCI组右侧额叶ReHo值低于NC组，左侧颞中回和左侧小脑ReHo值高于NC组（P<0.05，Alphasim校正）；naMCI组前扣带回和右侧额中回ReHo值低于NC组，右侧海马旁回、右侧颞中回和右侧楔前叶ReHo值高于NC组（P<0.05，Alphasim校正）；aMCI左侧前额叶和左侧颞中回ReHo值高于naMCI组，右侧小脑ReHo值低于naMCI组（P<0.05，Alphasim校正）。结论aMCI和naMCI患者左侧前额叶、左侧颞中回及右侧小脑自发脑功能活动存在差异，这为区别aMCI和naMCI两者脑功能活动特点提供了初步影像学依据。

轻度认知障碍功能磁共振局部一致性

轻度认知功能障碍（mild cognition impairment，MCI）是介于正常衰老和痴呆的中间状态，为痴呆的风险因素[1]。MCI异质性强，遗忘型MCI（amnesic MCI，aMCI）和非遗忘型MCI（nonamnestic MCI，naMCI）的临床特点及认知损害转化存在差异[2-3]。而关于aMCI和naMCI的神经影像学研究可为识别不同亚型MCI神经活动特点提供更客观的线索。静息态功能磁共振（restingstate functionalmagnetic resonance imaging，rs-fMRI）是一种非介入性的检测活体脑功能的神经影像技术，与正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）等其它脑功能技术相比具有简单易行、无创、更好的空间和时间分辨率等优点，已成为神经精神疾病脑功能研究的常用工具[4]。既往研究发现aMCI和naMCI相比代谢活动存在差异的脑区有额中回、额下回、颞叶内侧等[5-6]，而目前尚鲜有将aMCI和naMCI脑功能活动进行比较的fMRI研究报道。因此，本研究拟采用rsfMRI，运用局部一致性（regional homogeneity，Re-Ho）方法研究aMCI和naMCI自发脑活动特点，以期为探明MCI不同亚型神经活动特征提供功能影像学标识。

1 对象与方法

1.1 研究对象受试者来自2014年9月至2016年8月于广州医科大学附属脑科医院神经内科记忆障碍门诊就诊患者及广州社区招募志愿者。研究对象经1名神经科副高及以上医师诊断。

aMCI组纳入标准：①年龄≥55岁，右利手；②符合Petersen研究组制定的MCI诊断标准[7]，华山医院听觉词汇记忆测验（Huashan-auditorymemory test，H-AVMT）[8]延迟回忆得分小于等于同年龄和同文化程度常模“均数减去1.5个标准差”；③同意参加本研究并签订知情同意书。naMCI组纳入标准：①年龄≥55岁，右利手；②符合Petersen研究组制定的MCI诊断标准[7]，任一非记忆领域神经心理测验（Stroop色词测验[9]、Rey复杂图形模仿测验[10]或词语流畅性测验[11]）得分小于等于同年龄和同文化程度常模“均数减去1.5个标准差”；③同意参加本研究并签订知情同意书。aMCI组及naMCI组共同排除标准：①甲状腺功能减退、叶酸缺乏、维生素B12缺乏等所致认知功能障碍；②中枢神经系统感染、卒中、脑肿瘤等所致认知功能障碍；③酒精、精神药物等所致认知功能障碍；④有磁共振检查禁忌症或无法控制的不自主运动；⑤磁共振检查示脑结构存在明显异常、皮层病灶及脑白质病变明显。

对照（normal control，NC）组来自社区招募的健康人群，纳入标准：①年龄≥55岁，右利手；②无认知障碍主诉；③神经心理测验（H-AVMT、Stroop色词测验、Rey复杂图形模仿测验及词语流畅性测验）得分在正常范围。排除标准：①有神经精神疾病史；②有严重的躯体疾病史；③有酒精和药物滥用史；④甲状腺功能减退、叶酸缺乏、维生素B12缺乏；⑤有磁共振检查禁忌症或无法控制的不自主运动；⑥磁共振检查示脑结构存在明显异常、皮层病灶及脑白质病变明显。

本研究共招募被试67例，其中1例aMCI患者和1名NC被试经扫描发现脑部囊肿而剔除，3例aMCI患者和1例naMCI患者因不符合头动标准而剔除，最终入组61例被试。其中aMCI患者25例，女16例，男9例，年龄57～81岁，平均（67.96±6.86）岁，平均受教育年限（9.02±4.37）年；naMCI患者21例，女16例，男5例，年龄60～86岁，平均（68.86±5.61）岁，平均受教育年限（10.93± 2.66）年；NC组15名被试，女9名，男6名，年龄58～77岁，平均（65.40±4.95）岁，平均受教育年限（11.53±2.45）年。三组被试性别构成（χ2=0.51，P= 0.78）、年龄（F=1.50，P=0.23）、受教育年限（F= 3.01，P=0.06）差异均无统计学意义。本研究经广州医科大学附属脑科医院伦理委员会批准，所有被试入组前签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 磁共振数据采集应用飞利浦3.0 T场强磁共振扫描仪进行数据采集，采用海绵垫固定被试头部。嘱被试在整个扫描过程中安静、闭眼、避免思维活动和肢体活动。静息态扫描以结构像为定位像，沿前后联合方向，采用平面回波成像序列。扫描参数：重复时间/回波时间为2000ms/30ms，倾斜角为90°，扫描视野为220mm×220mm，矩阵为64×64，层厚为4mm，共33层，层间隔为0.6mm，隔层扫描，采集时间点为240个。

1.2.2 磁共振图像预处理及ReHo值计算采用rs-fMRI数据处理助手软件（Data Processing Assisstant for Resting-State 4.0，DPASF4.0，http://restfmri.net/forum/）将扫描获得图像进行格式转换，剔除最初信号不稳定的10个时间点图像。对转换后的图像进行预处理：进行时间校正及头动校正；回归头动参数、白质信号和脑脊液信号；将图像空间标准化到蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institude，MNI）空间，并将体素大小重新采样为3mm×3mm×3mm；对图像进行去线性漂移和滤波处理（0.01～0.1 Hz）。头动三维平移＞2.0mm和三维旋转＞2.0°的被试数据将被剔除。采用DPASF 4.0软件计算每个给定体素与其最邻近26个体素时间序列的相似性，从而获得全脑ReHo图，最后对ReHo图进行空间平滑，采用的半高宽为4mm×4mm×4mm。

1.3 统计学方法三组ReHo图采用Dpabi软件[12]进行统计分析。以灰质体积与年龄作为协变量，三组被试各个脑区ReHo值采用协方差分析进行比较，组间两两比较采用LSD-t检验，并同时校正灰质体积及年龄因素，以单个体素统计阈值P＜0.005及激活团簇≥70个体素为差异有统计学意义（P＜0.05，Alphasim校正）。

2 结果

三组ReHo图比较，差异有统计学意义的脑区有右侧额叶（F=6.13，P＜0.05，Alphasim校正）、右侧颞中回（F=8.22，P＜0.05，Alphasim校正）、右侧楔叶（F=5.04，P＜0.05，Alphasim校正）、左侧眶部额叶（F=9.33，P＜0.05，Alphasim校正）、左侧颞中回（F=10.76，P＜0.05，Alphasim校正）、双侧前扣带回（F=7.73，P＜0.05，Alphasim校正），以及双侧小脑（F=6.30，P＜0.05，Alphasim校正）。见表1。

组间两两比较显示，aMCI组ReHo值低于NC组的脑区为右侧额叶（P＜0.05，Alphasim校正），ReHo值高于NC组的脑区包括左侧颞中回和左侧小脑（P＜0.05，Alphasim校正）。naMCI组ReHo值低于NC组的脑区包括双侧前扣带回和右侧额中回（P＜0.05，Alphasim校正），ReHo值高于NC组的脑区包括右侧海马旁回、右侧颞中回和右侧楔叶（P＜0.05，Alphasim校正）。aMCI组与naMCI组比较ReHo值差异有统计学意义的脑区包括左侧前额叶、左侧颞中回及右侧小脑（P＜0.05，Alphasim校正）。见图1。

表1 aMCI组、naMCI组和NC组ReHo值差异有统计学意义的脑区

图1 三组被试两两比较R e H o值差异有统计学意义的脑区（P＜0.05，A l phasim校正）A为aM C I组与N C组比较R e H o值差异有统计学意义的脑区（P＜0.05，A l phasim校正），B为naM C I组与N C组比较R e H o值差异有统计学意义的脑区（P＜0.05，A l phasim校正），C为aM C I组与naM C I组比较R e H o值差异有统计学意义的脑区（P＜0.05，A l phasim校正）。右侧色彩条中红色到黄色表示统计值LSD-t值逐渐增大，蓝色到青色表示统计值逐渐减小

3 讨论

ReHo值主要反映局部神经元自发活动的一致性，ReHo增高表明局部神经元自发活动一致性增高，反之则表明局部神经元自发活动一致性下降[13]。本研究发现相对于NC组，aMCI组和naMCI组都表现出右侧额叶ReHo值下降，颞叶及其内侧颞叶皮层ReHo值增高；aMCI组和naMCI组脑功能活动差异的脑区主要有左侧前额叶、左侧颞中回及右侧小脑。这些发现提示aMCI和naMCI患者大脑功能活动改变模式存在差异。

PAN等[14]通过meta分析发现MCI组左侧颞叶脑功能活动高于NC组。本研究发现aMCI组和naMCI组均存在颞叶自发脑功能活动增高，与上述研究结果类似。但有研究发现与NC组相比，MCI组颞叶脑功能活动下降，功能连接减弱[15-16]。考虑到MCI早期颞叶内侧存在代偿机制，功能过度激活，随着病程进展则逐渐失代偿，神经活动下降[17-18]，因此推测本研究与上述研究结果间的差异可能与本研究MCI患者颞叶功能尚未进入失代偿期有关，但这有待进一步随访证实。既往研究发现aMCI和naMCI患者相比颞叶体积并没有差异[19-20]，本研究发现aMCI组左侧颞叶功能活动较naMCI组增强，提示aMCI和naMCI颞叶功能差异改变可能早于结构差异改变。COUTINHO等[5]和CLERICI等[6]研究表明aMCI和naMCI相比左侧颞叶代谢存在差异[5]，支持本研究的发现。由此推测左侧颞叶功能活动异常可能是aMCI相对于naMCI的特征性功能影像学改变。

既往研究发现aMCI组和naMCI组前额叶皮层体积均小于NC组[20-21]。本研究在控制灰质体积差异影响后，仍发现两种不同亚型的MCI患者额叶自发功能活动低于NC组，提示其额叶功能障碍并不完全归因于皮层体积下降。既往研究指出naMCI和aMCI相比额叶皮层体积及代谢活动存在差异[5,20]，本研究发现naMCI组左侧额叶自发脑功能活动较aMCI组下降，与既往研究结果类似。额叶与执行控制、注意力分配等功能密切相关[22]，本研究中naMCI组额叶自发脑功能活动下降可能与naMCI患者更多表现为执行功能及注意障碍有关。有研究发现与NC组相比，aMCI患者小脑功能活动和功能连接存在异常[23-24]。本研究结果与既往研究一致，并且进一步发现与naMCI组相比aMCI组左侧小脑自发脑功能活动增加，说明小脑功能异常可能是aMCI特征性改变，但这有待进一步研究证实。

目前对MCI亚型的神经影像学研究多集中于aMCI，本研究探讨aMCI和naMCI脑功能变化的异同点，证实不同亚型的MCI患者大脑功能活动存在差异，提示可结合fMRI和神经心理测验评估来提高MCI分型诊断的客观性。本研究对受试者结构影像学的排除中并没有包括脑小血管病变，考虑到脑小血管病变可能会导致静息态脑功能活动降低[25]，将来需结合其它模态影像学技术，如磁敏感加权成像、弥散张量成像等，对被试脑小血管病变进行评估，将脑小血管病变程度作为协变量进行分析以尽量减少其对fMRI结果的影响。本研究为横断面研究，无法探究aMCI和naMCI的认知演变过程，将来需对入组患者进行随访，明确aMCI和naMCI脑功能变化与其认知结局的关系。

[1]PETERSEN RC.Clinical practice.Mild cognitive impairment [J].N Engl JMe,2011,364(23):2227-2234.

[2]FERMAN TJ,SMITHSGE,KANTARCIK,et al.Nonamnestic mild cognitive impairment progresses to dementia with Lewy bodies[J].Neurology,2013,81(23):2032-2038.

[3]吴章英,钟笑梅,陈辛茹,等.轻度认知功能障碍与阿尔茨海默病患者精神行为症状的特征分析[J].中华精神科杂志, 2016,49(3):175-181.

[4]刘功禄,赵永波.神经及精神障碍性疾病静息态fMRI研究[J].中国神经精神疾病杂志,2009,35(9):571-573.

[5]COUTINHO AM,PORTO FH,DURAN FL,et al.Brain metabolism and cerebrospinal fluid biomarkers profile of nonamnestic mild cognitive impairment in comparison to amnestic mild cognitive impairment and normal older subjects[J]. Alzheimers Res Ther,2015,7(1):58.

[6]CLERICIF,DEL SOLE A,CHITIA,et al.Differences in hippocampalmetabolism between amnestic and non-amnestic MCI subjects:automated FDG-PET image analysis[J].Q JNucl Med Mol Imaging,2009,53(6):646-657.

[7]PETERSEN RC,SMITHH GE,WARINGA SC,et al.Mild cognitive impairment:clinical characterization and outcome[J]. Arch Neurol,1999,56(3):303-308.

[8]郭起浩,孙一态,虞培敏,等.听觉词语学习测验的社区老人常模[J].中国临床心理学杂志,2007,15(2):132-134,141.

[9]郭起浩,孙一忞,袁晶,等.8种执行功能测验在上海社区老年人中的应用[J].中国行为医学科学,2007,16(7):628-631.

[10]郭起浩,吕传真,洪震.Rey-Osterrieth复杂图形测验在中国正常老人中的应用[J].中国临床心理学杂志,2000,8(4): 205-207.

[11]孙一忞,郭起浩,袁晶,等.4种流畅性测验上海社区中老年人的常模分和划界分[J].中国行为医学科学,2007,16(8): 714-717.

[12]YAN CG,WANG XD,ZUO XN,et al.DPABI:Data Processing &Analysis for(Resting-State)Brain Imaging[J].Neuroinformatics,2016,14(3):339-351.

[13]ZANG Y,JIANG T,LU Y,et al.Regional homogeneity approach to fMRIdata analysis[J].NeuroImage,2004,22(1):394 -400.

[14]PAN P,ZHU L,YU T,et al.Aberrant spontaneous low-frequency brain activity in amnestic mild cognitive impairment:A meta-analysis of resting-state fMRIstudies[J].Ageing Res Rev, 2016,35:12-21.

[15]XIE C,BAIF,YUAN B,et al.Joint effects of graymatter atrophy and altered functional connectivity on cognitive deficits in amnestic mild cognitive impairment patients[J].Psychol Med, 2015,45(9):1799-1810.

[16]WEILER M,TEIXEIRA CV,NOGUEIRA MH,et al.Differences and the relationship in defaultmode network intrinsic activity and functional connectivity in mild Alzheimer's disease and amnesticmild cognitive impairment[J].Brain Connect,2014, 4(8):567-574.

[17]SPERLINGR,O'BRIEN J,O'KEEFE K,etal.Longitudinal fMRIdemonstrates loss of hippocampal function associated with clinical decline in non-demented older subjects[J].Alzheimers &Dementia,2008,4(4):T62-T62.

[18]SPERLING RA,DICKERSON BC,PIHAJAMAKI M,et al. Functional alterations in memory networks in early Alzheimer's disease[J].Neuromolecular Med,2010,12(1):27-43.

[19]CSUKLY G,SIRALY E,FODOR Z,et al.The Differentiation of Amnestic Type MCI from the Non-Amnestic Types by Structural MRI[J].Front Aging Neurosci,2016,8:52.

[20]SERRA L,GIULIETTIG,CERCIGNANIM,et al.Mild cognitive impairment:same identity fordifferententities[J].JAlzheimers Dis,2013,33(4):1157-1165.

[21]YANG Z,WENW,JIANG J,et al.Structural MRIBiomarkersof Mild Cognitive Impairment from Young Elders to Centenarians[J].Curr Alzheimer Res,2016,13(3):256-267.

[22]SZCZEPANSKISM,KNIGHT RT.Insights into human behavior from lesions to the prefrontal cortex[J].Neuron,2014,83(5): 1002-1018.

[23]YANG H,WANG C,ZHANG Y,et al.Disrupted Causal Connectivity Anchored in the Posterior Cingulate Cortex in Amnestic Mild Cognitive Impairment[J].Front Neurol,2017,8:10.

[24]YUAN X,HAN Y,WEIY,et al.Regional homogeneity changes in amnestic mild cognitive impairment patients[J].Neurosci Lett,2016,629:1-8.

[25]CHEN Y,WANG J,ZHANG J,et al.Aberrant functional networks connectivity and structural atrophy in silent lacunar infarcts:relationship with cognitive impairments[J].JAlzheimers Dis,2014,42(3):841-850.

Regional homogeneity in m ild cognition impairment patients w ith amnestic and non-amnesic:a resting-state fMRI study.

PENG Qi,ZHONG Xiaomei,WU Zhangying,WANG Yanhua,CHEN Ben,MAINaikeng,CHEN Xinru,ZHANGWeiru,OUYANG Cong,LIU Sha,NING Yuping.The Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University(Guangzhou Huiai Hospital),Guangzhou 510145,China.Tel:020-81891425.

Objective To investigate regional spontaneous brain activity in mild cognition impairment(MCI) patients with amnesic(aMCI)and non-amnesic(naMCI).M ethods Twenty-five aMCIpatients,21 naMCI patients and 15 normal controls(NC)underwent resting-state functionalmagnetic resonance imaging.The regional homogeneity(Re-Ho)map of the whole brain was obtained by calculating the similarity of each voxel with its nearest 26 voxel time series.The differences of ReHo map across the whole brain among three groups were compared.Results In aMCI group,ReHo values were lower in right frontal lobe and higher in leftmiddle temporal gyrus and left cerebellum compared with NC(P<0.05,Alphasim correction).In naMCI group,ReHo values were higher in anterior cingulate cortex and rightmiddle frontal gyrus and lower in right parahippocampa gyrus,rightmiddle temporal gyrus as well as right precuneus compared with NC(P<0.05,Alphasim correction).Compared with naMCI,the ReHo values were significantlyhigher in left prefrontal gyrus,leftmiddle temporal gyrus and lower in right cerebellum(P＜0.05,Alphasim correction). Conclusion There are differences in spontaneous brain activity of left prefrontal gyrus,leftmiddle temporal gyrus and right cerebellum between aMCI and naMCI,which may be used to differentiate brain function between aMCI and naMCI patients.

Mild cognition impairment Functionalmagnetic resonance imaging Regional homogeneity

R749.1

A

2016-12-09）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.04.002

☆国家自然科学基金（面上项目）（编号：81571333）；广州市医药卫生科技项目（编号：20141A011044,20151A031003）；国家科技支撑计划项目（编号：2015BAI13B01）

*广州医科大学附属脑科医院神经内科（广州510145）

**广州医科大学附属脑科医院精神科

***广州医科大学附属脑科医院影像科

○☆通信作者（E-mail:ningjeny@126.com）