N-乙酰半胱氨酸治疗慢性肺炎的临床研究

黄华萍 刘峰 陈明净 王杰 刘美花 陈家亮 李羲



N-乙酰半胱氨酸治疗慢性肺炎的临床研究

黄华萍1刘峰1陈明净2王杰1刘美花1陈家亮1李羲1

目的观察N-乙酰半胱氨酸(NAC)对慢性肺炎患者的临床疗效与安全性，探索药物治疗慢性肺炎的新途径。方法2012年1月至2015年12月于海南医学院第一附属医院门诊诊断慢性肺炎患者54例，随机分为NAC 0.6 g/d组(n=11例)、NAC 1.2 g/d组(n=13例)、NAC 1.8 g/d组(n=15例)和对照组(n=15例)，每4周随访一次，疗程24周。按时间点检测四组患者血常规、肝肾功能、SpO2和胸部CT。结果NAC 1.2 g/d组和NAC 1.8 g/d组能够显著改善慢性肺炎患者的胸部CT评分，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。NAC 1.8 g/d组和NAC 1.2 g/d组两组间进行比较，差异无统计学意义(P=0.42)。结论NAC治疗慢性肺炎有效。NAC的推荐剂量为1 200 mg/d或1 800 mg/d，疗程24周。

慢性肺炎； N-乙酰半胱氨酸； 临床疗效； 临床研究

病程在4 周以上症状未完全消失、影像未完全吸收的肺炎称为慢性肺炎[1]。这是与细菌、病毒以及其它病因所致的急性肺部炎症损伤有关联但又不同的病理过程。若不加医学干预，患者可出现周期性的复发和恶化，发生支气管扩张、肺气肿、肺心病等，并逐渐进展为肺功能不全[2]。目前临床上对于慢性肺炎主张手术治疗，但手术创伤大，医药花费高，恢复时间长，患者的依从性低[3]；亦有报道通过支气管镜进入气道深部进行多次灌洗且局部注射抗生素的侵入性治疗，但患者的耐受性差，且其远期疗效尚未确定[4]。我们自2007年至2011年应用N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)治疗慢性肺炎患者4例，获得了明显的疗效，病灶消失或明显吸收[5]。为进一步验证NAC对慢性肺炎的治疗作用，我们设计了随机对照的临床研究，对NAC治疗慢性肺炎54例患者进行了随访，现将24周取得的疗效和安全性数据报道如下。

资料与方法

一、 病例与分组

所有病例均来自海南医学院第一附属医院门诊患者，随访时间由2012年1月至2015年12月，共纳入54例慢性肺炎患者，其中男性28例，女性26例。符合研究纳入条件的患者按照随机数字表分别进入NAC 0.6 g/d组、NAC 1.2 g/d组、NAC 1.8 g/d组和对照组。治疗随访期间每1个月随访一次，并按时间点留取血标本作相关检测和行胸部CT等相关检查。本研究经医院伦理委员会同意”，并与“所有患者均签署知情同意书。

二、 病例入选与排除标准

入选标准：①有明确的肺炎病史(全部病例诊断均符合中华医学会呼吸学会社区获得性肺炎诊断和治疗指南的诊治标准[6])，病程达4周以上；②经规范抗菌药物治疗达足够疗程；③胸部CT表现为肺纹理增粗，紊乱，纤维条索密度增高影；斑片状密度增高影；局部胸膜肥厚或节段性实变而根部无肿物者； ④痰抗酸染色阴性(留取清晨、夜间及随即3次痰标本)；⑤支气管镜刷检物未见肿瘤细胞。

排除标准：①合并糖尿病者；②妊娠或哺乳期妇女；③心肺功能不全及严重肝肾功能不全者；④病理及其他检查发现可疑或证实为结核或肺癌者。

三、 治疗方法

NAC 0.6 g/d组患者口服乙酰半胱氨酸颗粒剂(海南赞邦制药有限公司)每次0.2 g，冲水服用，一天3次。NAC 1.2 g/d组患者口服乙酰半胱氨酸泡腾片(意大利Zambon S.p.A. 生产，海南赞邦制药有限公司分装)每次0.6 g，泡水服用， 2次/d。NAC 1.8 g/d组患者口服乙酰半胱氨酸泡腾片，每次0.6 g，泡水服用， 3次/d。疗程6个月。对照组患者未给予药物干预。治疗组和对照组的基线情况，包括：年龄、性别、病程、症状、体征、血常规、SpO2、胸部CT评分具有较好的可比性。

四、检测方法及观测指标

1. 血常规、肝脏及肾脏血液生物化学指标，由海南医学院第一附属医院检验科采用全自动血液和全自动生化分析仪进行实时检测。

2. 血氧饱和度检测，采用指夹式血氧仪进行检测。

3. 胸部CT由海南医学院第一附属医院采用64排螺旋CT进行摄片，CT评分由海南医学院第一附属医院2名副高以上的指定放射科医师共同阅片商榷而定。

4.于治疗前、后进行血常规、肝肾功能、SpO2和胸部CT检查。并于第4周、第12周复查胸部CT。

五、疗效判断指标

参照文献[7-8]有关肺炎胸部影像量表评分标准及吸收判定标准，制定以下胸部CT的量表评分标准及吸收判定标准。

1. 胸部CT的量表评分标准： 将两肺分别分为上、中、下三部分, 上部为气管隆突以上区域, 中部为气管隆突与下肺静脉之间区域, 下部为下肺静脉以下区域, 对每个区域内不同CT征象进行5 级评分。CT影像表现: 0级：无肺炎表现(0分)；Ⅰ级：肺纹理增粗，紊乱(1分)；Ⅱ级：纤维条索密度增高影(2分)；Ⅲ级：斑片状密度增高影(3分)；Ⅳ级：局部胸膜肥厚或节段性实变影(4分)。

2. 将吸收程度分为五个等级：“完全吸收”、“大部分吸收”、“部分吸收”、“无吸收”和“炎症进展”。取6个肺野中最高级别为准。“总得分评价”=(治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分× 100%，见表1。

表1 慢性肺炎胸部CT吸收评价量表

六、统计学方法

结 果

一、 患者基线特征

共54例慢性肺炎患者进入分析，其中NAC 0.6 g/d组11例、NAC 1.2 g/d组13例、NAC 1.8 g/d组15例和对照组15例，四组患者基线时的年龄、性别、病程、血常规、SpO2、胸部CT评分等均无统计学意义(P>0.05)，具有良好的可比性，见表2。

二、胸部CT评分和吸收程度的变化

与对照组比较，NAC 0.6 g/d组胸部CT评分无明显改变(P=0.42)，NAC 1.2 g/d组和NAC 1.8 g/d组胸部CT评分显著改善(P=0.004和P=0.000)，见表3。NAC 1.8 g/d组与NAC 1.2 g/d组比较，无明显差异(P=0.44)。其中，NAC 1.8 g/d组4例(4/15，26.6%)病灶完全吸收，NAC 1.2 g/d组2例(2/13,15.4%)病灶完全吸收，见表4。

表4 慢性肺炎NAC治疗前后各组胸部CT吸收情况比较

二、治疗过程中的不良反应

NAC治疗期间未发现与用药相关的肝肾功能损伤，无患者因不良反应而停止治疗。有2例患者服用乙酰半胱氨酸颗粒剂和3例服用乙酰半胱氨酸泡腾片后出现胃肠道不适，改为餐后服用，症状消失。

讨 论

慢性肺炎的发病远比我们想象要高，只因为症状不典型而常被忽略或误诊[9-10]。一般而言，抗生素治疗不及时或不恰当时, 肺内急性炎症易转为慢性。然而，部分急性肺炎患者虽经规范抗感染等治疗，炎症病灶却依然不能完全吸收而转为慢性，原因尚不完全清楚。有报道, 高龄患者或免疫缺陷小儿以及营养不良者，或患有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、佝偻病、先天性心脏病或肺结核等基础疾病者，或病毒感染者，容易促成慢性肺炎。慢性肺炎若不给予治疗，病灶将长期甚至终生存在，导致反复肺部感染、支气管扩张，肺气肿，肺心病等，最终出现肺功能不全，严重影响患者的生活质量。若给予治疗，目前国内外尚无特效药。因此，慢性肺炎患者期望药物能有效地逆转已经形成的肺纤维化等病理改变。慢性肺炎的病理改变主要表现为慢性炎性细胞(单核巨噬细胞等)的浸润和成纤维细胞的增生，同时伴有不同程度的纤维化及肉芽组织形成, 可使肺组织正常结构受到破坏。此时，已无继续应用抗菌药物的指征。NAC 是左旋精氨酸的天然衍生物, 分子式为C5H9NO3S，分子内含有活性的-SH 基团， 能将痰液中黏蛋白的二硫键(-S-S)断裂, 使黏蛋白分解, 降低痰的黏滞性，早期被作为一种粘液溶解剂应用于临床。后发现NAC尚具有抗氧化、抗炎和影响胶原合成的作用，而被应用于间质性肺炎的长期治疗[11]。2007-2011年我们尝试使用NAC治疗数例慢性肺炎患者，获得了明显的疗效[5]。本研究通过前瞻性随机对照研究的设计，将慢性肺炎患者分为不同剂量NAC组和对照组，对四种不同治疗方案进行24 周的治疗随访比较， 分析NAC治疗的疗效以及量效关系和安全性。结果显示NAC(1 200 mg/d与1 800 mg/d)的治疗方案能够显著改善慢性肺炎患者的胸部CT评分，剂量持续增加疗效并没有进一步地提高。本研究证实了NAC具有对慢性肺炎的治疗作用。推测其作用机制为：①黏液溶解作用。有利于排出气道内的分泌物和痰栓；②抗氧化作用。保护肺组织免受氧化损伤；③抗炎作用。抑制炎症细胞的浸润及清除炎症细胞因子，从而抑制炎症反应；④抑制胶原的合成。通过阻断细胞周期在G1期从而抑制成纤维细胞的增生, 还能抑制TGF-β的活性，使基质胶原合成减少，降解增加[11-15]。

表2 NAC治疗慢性肺炎各组基线特征

表3 NAC治疗慢性肺炎不同时间点各组胸部CT评分比较

注：与对照组比较。NAC 1.2/d组与NAC 1.8/d组比较，F值=0.62，P值=0.44

本研究中，疗程满24周时，NAC 1.8 g/d组(13/15,86.7%)和NAC 1 200 mg/d组(9/13,69.2%)胸部CT得到明显改善，与对照组与NAC 600 mg/d组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。而NAC 1.8 g/d组与NAC 1.2 g/d组比较，无明显差异(P=0.44)。提示NAC治疗慢性肺炎是有效的，且与剂量相关。另外，我们还观察到，NAC 1.8 g/d组4例(4/15，26.6%)病灶完全吸收，而NAC 1.2 g/d组2例(2/13,15.4%)病灶完全吸收。是否大剂量可以让患者获得更高的完全缓解率尚不清楚。另有1例女性患者，左下肺病灶，组织病理活检示慢性炎症改变，疗程结束后继续口服NAC 3个月，总疗程9个月，病灶几乎全部吸收，见图1～3。因此，延长疗程，是否能使患者更大获益，这需要在今后的研究中扩大样本量进一步验证。

本研究对NAC治疗慢性肺炎54例进行24周的随访，发现1 200 mg/d和1 800 mg/d 剂量的NAC能够有效缓解患者的症状和促进慢性肺炎病灶的吸收，治疗期间患者无明显不良反应。然而，54例的患者数仍偏少，治疗前接受肺组织活检病理学检查的患者仅11例，约20%。若能将病例数提到120例以上(每组超过30例)，接受肺活检达到50%以上，并对其疗效的机制展开深入研究，对总体生活质量获益与药物经济学展开研究，将取得更有说服力的临床数据，临床推广应用后或许可使更多的慢性肺炎患者获益。

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(本文编辑：张大春)

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Efficiency of Oral N-acetylcyeteine for Chronic Pneumonia

Huanghuaping1,Liufeng1,Chenmingjing2,WangJie,Liumeihua1,ChenJialiang1,Lixi1.

1DepartmentofRespiratoryDisease,theFirstAffiliatedHospitalofHainanMedicalUniversity,RespiratoryDiseaseInstituteofHainanMedicalUniversity,Haikou570102,China;2DepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospitalofHainanMedicalUniversity,Haikou570102,China

Lixi,Email:lixi13699@163.com

Objective To investigate the clinical effect of N-acetylcyeteine in patients with chronic pneumonia, and explore a new approach of treatment to chronic pneumonia. Methods A total of 54 patients with chronic pneumonia were recruited into this study from the First Affiliated Hospital of Hainan Medical University between January 2012 and December 2015, and randomly divided into the following four groups: group A(n=11) received N-acetylcyeteine 0.6 g a day, group B(n=13) received N-acetylcyeteine 1.2 g a day, group C(n=15) received N-acetylcyeteine 1.8 g a day and group D(n=15) received without medication(control group). The patients were monitored monthly for 24 weeks. A complete blood count, blood chemistries, SpO2and chest CT were recorded before and after therapy. In addition, chest CT was performed at week 4 and week 12. Results In comparation with the contrast group or group A, group B or group C could effectively decrease CT scores in patients with chronic pneumonia (P<0.05). But there was no significant difference between group B and group C(P=0.42). Conclusion Oral N-acetylcysteine can be used in chronic pneumonia. Recommended dosage of N-acetylcysteine in patients with chronic pneumonia is 1.2 g or 1.8 g a day for 24 week.

Chronic pneumonia; N-acetylcyeteine; Clinical efficiency; Clinical research

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.005

国家自然科学基金资助项目(81360001) 海南省卫生厅基金课题(琼卫2012PT-24)

570102 海口，海南医学院第一附属医院呼吸内科 海南医学院呼吸病研究所1

570102 海口，海南医学院第一附属医院病理科2

李羲，Email：lixi13699@163.com

R563

A

2017-03-14)