肝癌腹腔镜切除术的远期疗效评价及热点问题探讨*

陈 钟，陆 谦

(南通大学附属医院，江苏 南通，226001)

·综 述·

肝癌腹腔镜切除术的远期疗效评价及热点问题探讨*

陈 钟，陆 谦

(南通大学附属医院，江苏 南通，226001)

肝癌腹腔镜切除术在肝脏外科领域的发展已经历了20余年，并取得了理想的近期疗效，具有术中出血少、术后住院时间短、并发症少等优势。但作为肿瘤根治手术，术后复发率、生存率是评价的重要指标。因此，肝癌腹腔镜切除术的远期疗效评价值得我们探讨研究。本文收集近年关于肝癌腹腔镜切除术远期疗效评价方面的文献报道，并探讨如何在肝癌手术中达到满意的远期疗效，发挥腹腔镜的微创优势。

肝肿瘤；肝切除术；腹腔镜检查；远期疗效；综述

1991年Reich等[1]报道了首例腹腔镜肝切除术(laparoscopic hepatectomy，LH)，随着腹腔镜肝脏手术经验的不断积累、操作技巧的不断提高及新的腹腔镜专用器械、设备的出现，全球开展LH的数量在急剧增加[2-3]，目前已超过9 000例患者施行LH[4]。LH从部分切除扩展至大部切除[5-8]、解剖性肝切除[9]、活体供肝切除[10-12]、腹腔镜下肝脏离断、门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)[13-15]及机器人肝切除[16]等。过去五年，肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者行LH的报道例数也在不断增加，尤其亚洲、欧洲的医学中心[2]。临床研究表明，LH具有术中出血少、术后住院时间短、并发症少、对患者免疫功能影响小等优势[17]。LH在取得比较满意的近期效果的情况下，肝脏外科医师也开始关注LH的远期疗效及如何达到满意的远期疗效。本文现就上述问题，收集文献并结合我院经验作一综述。

1 肝癌LH vs.开腹肝切除术(open hepatectomy，OH)的远期疗效评价

国内外部分中心对HCC患者行LH与OH的远期疗效进行了相关分析，结果表明，与OH相比，LH无瘤生存率、总生存率差异无统计学意义[18-19]。但仍缺乏关于LH患者长期随访的数据。截至目前，尚无关于LH、OH的前瞻性随机对照研究结果，但回顾性研究、通过评分的病例配对研究常用来评价LH、OH的远期疗效(表1)。这些研究表明，施行这两种手术患者的1年、3年、5年总生存率及无瘤生存率无明显差异[11，20-23]。我院近期报道了109例HCC患者，其中LH组50例，OH组59例，比较两组生存差异[24]。结果显示LH与OH组患者1年、3年无瘤生存率无明显差异(89.6% vs.84.7%、51.4% vs.59.6%，P>0.05)；1年、3年总生存率也无明显差异(90.7% vs.83.1%、78.1% vs.74.4%，P>0.05)。近期大数据的Meta分析显示[25]，来自44个研究中心的5 203例HCC患者，其中完全LH组1 830例，混合LH组282例，OH组3 091例。结果显示1年、3年、5年总生存率及无瘤生存率无差异，并且在近期疗效方面，LH治疗小肝癌更具优势。由此可见，与OH相比，LH并不会影响患者中远期生存与复发，LH治疗HCC是安全、有效的手段。但相关中心病例数仍较少，需要更多数据及更长时间的随访分析。

表1 回顾性研究、通过评分的病例配对研究常用来评价LH、OH的远期疗效的文献

作者年度研究类型组别例数1年生存率3年生存率5年生存率1年无瘤生存率3年无瘤生存率5年无瘤生存率差异Lee等[20]2011病例配对研究LH3386．981．876．078．851．045．3无OH5098．080．676．169．255．955．9Cheung等[11]2013回顾性研究LH3296．687．576．687．372．654．5无OH6495．272．957．063．550．044．3Kim等[21]2014病例配对研究LH29100．0100．092．281．761．754．0无OH2996．592．287．778．660．940．1Han等[22]2015病例配对研究LH4491．687．576．469．752．044．2无OH4493．187．873．274．749．541．2Takahara等[23]2015病例配对研究LH38795．886．276．883．758．340．7无OH38795．884．070．979．650．439．3

2 肝癌腹腔镜切除术的热点问题

国内LH经历了早期探索阶段、快速发展阶段及推广阶段，目前对肝癌LH有了一个较正确的、全面的认识[26]。LH想取得成熟满意的远期疗效，仍需在以下问题中进一步探索，如哪些患者适合LH、术前如何评估与规划手术方案、术中出血如何预防与控制，肿瘤切缘如何保障等。

2.1 患者的选择 首先，LH作为肝癌根治术的一种手术方式，同样要求患者的全身状况评估满足条件，排除严重的心、脑、肾、肺等严重器质性病变，要求Child分级为A级及部分B级，吲哚菁绿15 min滞留率(indocyanine green retention rate at fifteen minute，ICGR15)<10%，剩余肝脏能满足患者的生理需要，无不可切除的肝外转移灶。此外，还需考虑肿瘤大小部位、肝硬化程度、患者年龄及上腹部手术史等[27]。

从肿瘤位置角度而言，Louisville宣言提出位于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳb、Ⅴ、Ⅵ段肿瘤是LH的最佳适应证，而后上肝段(Ⅰ、Ⅳa、Ⅶ、Ⅷ)肿瘤并不适合用腹腔镜切除，因为腹腔镜很难显露、切除病灶[28]。靠近主要脉管的肿瘤也因为考虑到出血难以控制及担心切缘阳性从而使术者不敢采取腹腔镜途径。但随着腹腔镜器械的发展、术者经验的积累，非常规位置肿瘤行腹腔镜切除的报道越来越多。对于靠近主要血管的肿瘤，Minagawa等[29]对病灶离主要血管(门静脉主干及一级左右分支，肝动脉及下腔静脉)2 cm以内的37例患者行LH，其R0切除率达到92%，术后30 d死亡率为0。认为距主要血管2 cm的LH具有可行性、安全性。我中心近期报道了42例Ⅶ、Ⅷ段肿瘤切除的病例，其中腹腔镜组17例，开腹组25例[30]。结果表明，两者近期疗效相当，平均随访27个月，两组复发率(37.5% vs.45.5%，P>0.05)、生存率(81.25% vs.81.82%,P>0.05)差异无统计学意义。我们认为，Ⅶ、Ⅷ段肿瘤行LH是安全、有效的，远期疗效相似。Gil等[31]为45例直径>5 cm(7例直径>10 cm)的肿瘤行LH，其中6例中转开腹，R0切除率100%，术中死亡率为0。1年总生存率、无瘤生存率为95.5%与86.0%；3年总生存率、无瘤生存率为86.0%与70.7%。认为肿瘤>5 cm的肝癌在腹腔镜下切除也是安全、可行的。由此可见，一些特殊部位、直径较大的肿瘤经过挑选后也可由有经验的外科医师完成，并能取得满意的手术效果，扩大了手术适应证，但缺乏大数据循证医学证据，仍需慎重选择。

此外，肝硬化患者的腹腔镜手术风险很大。据统计80%～90%的HCC患者存在肝硬化，尤其亚洲国家，乙型、丙型肝炎病毒的感染，成为HCC发生的高风险因素[32]。Shehta等[33]回顾性分析了行LH的232例患者，其中肝硬化组141例，无肝硬化组91例。结果表明，手术时间、术中出血量、输血量、术后住院时间及并发症等方面差异无统计学意义。因此，可以认为LH治疗HCC合并肝硬化也是安全、可行的。其他方面，如患者年龄、上腹部手术史等也是LH的考虑因素。随着全球老龄化，高龄肝癌患者临床越来越多见。Spampinato等[34]报道了60例行LH的患者，其中年龄≥70岁25例、年龄<70岁35例。结果表明，近期手术疗效差异无统计学意义，平均随访18个月，肝癌复发率、死亡率相似，表明年龄不是LH的限制因素。上腹部手术史患者会有术后肠粘连及腹腔内解剖移位等情况，往往会给腹腔镜操作增加难度。Isetani等[35]报道了80例LH的病例，有上腹部手术史22例(18例有肝脏周围粘连)，无手术史58例，术中均无中转开腹。结果表明，两组近期疗效差异无统计学意义。但缺乏远期疗效数据，LH过程中仍应慎重选择。

总之，在LH患者选择方面，评估患者全身状况满足的前提下，对于肿瘤大小、部位、肝硬化程度、年龄及上腹部手术史等情况均可根据术者经验慎重选择。

2.2 术前评估及规划 术前评估包括肝脏的功能学评估及影像学评估[36]。很多HCC患者除原发肿瘤病灶外，还会存在肝实质性疾病，如肝硬化、脂肪肝、病毒性肝炎等。因此大多数HCC患者存在不同程度的肝脏储备功能下降，LH术后肝功能不全成为影响患者预后的重要因素[37]。术前精确评估肝脏储备功能，对于降低术后肝脏功能衰竭的发生率具有重要意义[38-39]。目前，临床主要依照Child-Pugh分级标准及吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)排泄试验进行术前肝脏功能学评估。此外，影像学评估及手术规划可实现精准肝切除。CT三维重建可多角度显示肿瘤的大小、位置及肿瘤与周围胆管血管的位置关系[40]。在此基础上，对肿瘤切除边界做出设定，并根据患者病灶体积及邻近肝内重要结构的受侵情况，规划手术范围及模拟手术切除。此外，系统可测量患者剩余肝脏的体积，以明确术后剩余肝脏能否满足机体需求。近期，我中心评价了51例肝癌患者利用三维重建系统评估肿瘤切除体积与切缘效果，结果表明，三维重建图像准确、清晰、直观，而且在肝脏切除体积、切缘方面，模拟结果与实际结果差异无统计学意义，表明三维重建可较准确地评估肝癌切除体积及手术切缘[41]。并且三维重建可缩短手术时间，减少术中出血及副损伤，利于术后快速康复，达到精准肝切除的要求[42]。

2.3 术中出血的预防及控制 有效控制术中出血是肝脏外科手术的重要原则，对于减少肝功能损害、防止术后肝衰竭、减少术后并发症、降低死亡率具有极其重要的意义。围手术期输血量是肝癌切除术后复发的独立影响因素，此因素可能影响肝癌术后无瘤生存率、总体生存率[43]。近期文献已证实，术中大量出血、输血是增加肝癌切除术后死亡率、并发症发生率及肿瘤复发的危险因素[44]。减少术中出血在于术中预防与控制。对于腔镜下可能出现难以控制的出血，肿瘤均需预置肝门阻断带。相关文献指出，半肝血流阻断、选择性血流阻断可减少腹腔镜肝脏缺血再灌注损伤，降低死亡率[45]。因此对于肝实质损害较重、肝脏功能体积处于边缘状态的病例，应考虑选择性半肝血流阻断及选择性阻断门静脉血流；而对于肝部分切除，肝实质体积切除不是很多，可不必解剖第一肝门，预置阻断带即可。此外，术前手术规划可增强LH的外科管理、减少手术时间及术中出血。肝实质切开前应用术前三维重建及术中B超观察肿瘤周围血管情况，切肝过程中对可能出现的血管预判，及时闭合，减少出血的机会。由于距离肝表面1 cm的范围内无大的脉管，可用超声刀一次离断较多肝实质，离断至深部后则需精细显露肝内主要管道结构，对于直径3 mm以下的脉管，可直接凝固切断；大于3 mm时，应用钛夹或生物夹夹闭后切断；而大于7 mm的血管、胆管，则应用丝线结扎或使用切割闭合器。虽然许多学者认为切割闭合器无法辨别肝内管道结构，但几乎所有作者报道使用闭合器来确保主要血管的闭合甚至肝动脉及门静脉[46]。如果术中出现较多出血，可通过短暂暂停人工通气提高CO2气腹压、降低气道阻力减少静脉回流。尽管没有详细数据报道气腹压的具体数值，但在盛冈会议上，相关专家认为应控制在16～20 mmHg[47]。此外，外科医生腔镜下缝合技巧也是控制术中出血的关键。

2.4 肿瘤切缘的保障 手术切缘是评判外科手术切除质量的直观指标，可直接影响患者的远期疗效[48]。最近的研究发现，LH与OH手术切缘阳性率无明显差异[49]。对于肝癌手术最佳切缘一直存有争议，日本指南推荐只要无肿瘤暴露即可[29]，一些中心推荐5 mm作为合适的手术切缘[50]，但也有研究指出，切缘超过1 cm能降低HCC的复发率[51]。要保证手术切缘，肿瘤定位十分关键，腹腔镜下由于缺乏手感，定位尤为困难。术前超声引导下肿瘤穿刺注入无水乙醇及亚甲蓝或术中超声引导下肿瘤穿刺可很好的确定肿瘤位置；术中腔镜超声的应用给肿瘤定位带来了极大的便利。另有报道术中ICG荧光成像系统识别HCC的敏感性高，可联合使用ICG荧光成像、超声识别肿瘤[52-53]；还有腔镜超声下使用门静脉穿刺技术注入ICG行解剖性肝切除术的报道[54]。对于肝大部切除，为保证安全的手术切缘，减少不必要的肿瘤暴露，可使用三维重建联合术中B超确定肿瘤的切除线。虽然有研究指出，肿瘤距主要血管1 cm仍可保留血管；但对于距主要血管不足1 cm的肿瘤，为确保足够的切缘、减少不必要的肿瘤暴露，主张不保留血管或不推荐腔镜手术。对于肝局部切除，如果肿瘤位于肝脏周边，应常规使用术中B超，划定切除范围，确保手术切缘，行非解剖性LH；而对于距肝脏表面大于3 cm的肿瘤，需依据术中超声确定肿瘤大小及具体位置、毗邻周围血管关系，判断腔镜手术的难度并结合术者经验，如果可以，则行非解剖性LH。此外，解剖性LH能保留更多的肝实质，并可确保肿瘤切除，需使用Glissonian法选择性阻断并依据缺血线进行切除[55-56]，应用于LH中仍是较大的挑战。

2.5 其他 除此，减少术中肝癌细胞播散、种植与远期疗效关系密切。随着对肿瘤生物学特性的了解，人们认识到肝癌腹腔镜切除术的无瘤原则或非接触原则十分重要。除手术切缘保障不暴露肿瘤外，禁止暴力牵拉、挤压，及时吸尽术中渗液渗血，术中蒸馏水冲洗，标本离体及时装入标本袋，术毕创面使用榄香烯冲洗，并放置5-氟尿嘧啶缓释剂等均具有重要意义[57]。

3 总 结

随着肝癌LH技术的逐步成熟及手术经验的积累，其远期疗效也达到了一个比较满意的结果。但LH仍是难度较大的手术，需要更多的循证医学研究证据及更多的医学中心参与到多中心随机对照研究中，并拿出更加令人信服的证据。

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1009-6612(2017)05-0392-05

10.13499/j.cnki.fqjwkzz.2017.05.392

江苏省“科教兴卫工程”医学领军人才和创新团队项目(编号：LJ201134)；江苏省临床医学科技专项(编号：BL2014060)；南通市肝胆胰外科临床医学中心建设项目

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2017-04-02)