新辅助化疗后腋窝淋巴结病理完全缓解的影响因素分析

张博 徐斌 刘朝俊 陈琦 刘慧

(郑州大学附属肿瘤医院 乳腺外科 河南 郑州 450008)

新辅助化疗后腋窝淋巴结病理完全缓解的影响因素分析

张博 徐斌 刘朝俊 陈琦 刘慧

(郑州大学附属肿瘤医院 乳腺外科 河南 郑州 450008)

目的 探索乳腺癌新辅助化疗(NAC)后腋窝淋巴结病理完全缓解(pCR)的影响因素。方法 收集2012年6月至2016年2月于郑州大学附属肿瘤医院乳腺科行NAC的227例患者，采用单因素和多因素Logistic回归分析腋窝pCR的影响因素。结果 肿瘤大小、退缩模式、化疗周期数、化疗方案、淋巴结分期、HER2状态及分子分型与腋窝淋巴结pCR有相关性(P<0.05)；患者年龄、月经状态、雌孕激素受体状态，Ki-67指数与腋窝淋巴结pCR无相关性(P>0.05)。多因素分析显示，肿瘤大小、化疗周期数、化疗方案、淋巴结分期及分子分型是腋窝淋巴结pCR的独立影响因子。结论 肿瘤直径≤5 cm，淋巴结分期cN1，化疗周期≥6个，三阴性型及HER2型的患者腋窝pCR率高。蒽环类联合紫杉类化疗方案可以提高患者腋窝pCR率，对HER2阳性患者加用曲妥珠单抗可显著提高腋窝pCR率。

乳腺癌；新辅助化疗；腋窝淋巴结；病理完全缓解；影响因素

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一[1]，手术是主要的治疗方式。对于局部晚期乳腺癌及部分有保乳意愿的早期乳腺癌患者，新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)已成为其标准治疗模式[2-3]。NAC不仅可降低肿瘤临床分期，提高手术切除率，且在判断肿瘤对化疗敏感性等方面有重要意义。很多研究已经分析了NAC后乳房原发灶病理完全缓解(pathological complete response，pCR)率的影响因素，相关研究证实NAC后腋窝淋巴结的pCR率同样是影响患者总生存和无病生存情况的主要因素[4-5]。因此，本研究通过收集227例腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的临床资料，分析NAC后腋窝淋巴结pCR的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2012年6月至2016年2月在郑州大学附属肿瘤医院乳腺科行NAC的227例乳腺癌患者的临床资料。入组标准：①依据第7版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)癌症分期标准，符合Ⅱ～Ⅲa期乳腺癌；②治疗前行原发灶空心针活检，确诊为浸润性乳腺癌并行免疫组化检测，腋窝淋巴结穿刺活检确诊为癌转移；③经系统检查未提示远处脏器转移，未曾接受过化疗、放疗、内分泌及手术治疗；④有完整的临床及病理资料。排除标准：导管内癌；炎性乳腺癌；伴有其他全身性疾病不能耐受化疗者。

1.2 检查方法

1.2.1 免疫组化(immunohistochemistry，IHC)指标的判定 用IHC法检测雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕激素受体(progesterone receptor，PR)状态、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)及Ki-67的表达水平。将分子分型分为：①Luminal A型(LA)：ER和/或PR(+)，HER2(-)，Ki-67<14%；②Luminal B型(LB)：ER和/或PR(+)，HER2(+)或Ki-67≥14%；③三阴性型(TN)：ER(-)、PR(-)，HER2(-)；④HER2型：ER(-)且PR(-)，HER2(+)。根据2011年《St.Gallen早期乳腺癌初始治疗国际专家共识》[6]推荐的生物学因子检测的新标准进行判定，标准如下：ER或PR阳性定义为>1%的癌细胞着色，肿瘤细胞核在1%以下的染色时判为阴性；HER2阳性定义为IHC检测为(+++)或荧光原位杂交(FISH)检测为阳性，对于IHC检测(++)的患者进一步行FISH检测明确HER2状态[7]。Ki-67表达情况判定：Ki-67阳性染色定位于细胞核，每张切片选取10个高倍视野，以阳性细胞占全部肿瘤细胞的平均比例为指标，<14%为低表达，≥14%为高表达[8]。

1.2.2 病理疗效评价 ①乳房pCR：乳腺原发灶手术标本病理检查无浸润性肿瘤细胞残余；②腋窝pCR：术后腋窝淋巴结病理未见癌浸润。腋窝pCR的评价由郑州大学附属肿瘤医院2名临床经验丰富的病理学专家独立阅片完成。

1.2.3 治疗方法 所有患者接受4～8个周期NAC，化疗结束后均行腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection，ALND)。其中134例采用紫杉类联合葸环类药物的方案，包括AC-T，TAC，FEC-T，EC-T；42例采用蒽环类药物为主的方案，包括CAF、AC等；51例采用以紫杉类药物为主的方案，包括TX、TP等。HER2阳性共78例，其中23例(29.5%)联合曲妥珠单抗治疗。

1.3 统计学方法 用SPSS 20.0软件进行统计学分析。采用单因素分析及多因素Logistic回归模型分析分子分型及临床病理因素与腋窝pCR的相关性，检验水准=0.05。

2 结果

2.1 一般情况 227例患者，年龄26～72岁，中位年龄48岁。根据病理类型，浸润性导管癌176例，浸润性小叶癌29例，特殊类型22例。术后pCR患者共52例(22.91%)。

2.2 单因素分析结果 肿瘤大小、退缩模式、化疗周期数、化疗方案、淋巴结分期、HER2状态及分子分型与腋窝淋巴结pCR有相关性(P<0.05)；患者年龄、月经状态、雌孕激素受体状态，Ki-67指数与腋窝淋巴结pCR无相关性(P>0.05)。见表1。

表1 影响乳腺癌腋窝淋巴结pCR的单因素分析(n，%)

2.3 多因素分析结果 肿瘤大小、腋窝分期、化疗方案、化疗周期数及分子分型是乳腺癌NAC腋窝pCR率的独立影响因素(P<0.05)。肿瘤直径≤5 cm，腋窝分期cN1，化疗周期数≥6个、采用蒽环联合紫杉类化疗、三阴性型及HER2阳性型腋窝pCR率较高。见表2。

表2 影响乳腺癌NAC疗效的多因素Logistic回归分析

2.4 HER2阳性患者亚组分析 HER2阳性共78例，其中23例联合曲妥珠单抗治疗，55例未联合，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 HER2阳性患者是否加用曲妥珠单抗亚组分析(n，%)

3 讨论

文献报道，乳腺癌NAC后22%～44%的患者达腋窝pCR[9-10]，这一比例在三阴性型和HER2阳性型患者中更高[11]。Bauer等[12]通过回顾性分析225例接受NAC的乳腺癌患者的临床病理资料，发现相对于LA型，LB型乳腺癌患者三阴性型和HER2阳性型pCR率更高。本研究得出类似结果，LA型腋窝pCR率为19.23%，LB型为20.00%，TN型为30.77%，HER2型为24.56%，总腋窝pCR率为22.91%(52/227)，与文献报道接近。

Straver等[13]研究发现，乳腺癌NAC后于MRI下可观察到肿瘤原发灶呈向心性退缩、树枝状退缩或巢状退缩。本研究将以上退缩模式分为向心性退缩和非向心性退缩两类。227例患者中，203例患者有完整的MRI资料，其中93例患者呈向心性退缩，110例患者呈非向心性退缩。两类退缩模式下腋窝pCR率比较，差异具有统计学意义(31.18%比20.91%，P=0.046)。多因素分析结果显示，肿瘤退缩模式不是腋窝pCR的独立影响因子(P=0.528)。

多中心临床研究证实，随着化疗周期数的增加，腋窝pCR率逐渐增加。Han等[14]比较了TE方案NAC 4、6个周期的疗效，腋窝pCR率分别为11%和24%，且不良反应无明显增加。乔江华等[15]通过对比1～4个周期与5～6个周期化疗方案患者，结果提示延长化疗周期数并未提高乳房及腋窝pCR率。本研究中，化疗周期6个及以上者腋窝pCR率(26.19%)高于6个周期以下者，差异有统计学意义(P<0.05)。因此，在可耐受的情况下，增加化疗周期数可提高腋窝pCR率。

Rastogi等[16]比较了在吡柔比星联合环磷酰胺的基础上加用多西他赛能否提高可手术乳腺癌的乳房及腋窝pCR率，结果提示上述方案能使患者的乳房及腋窝pCR率从13%提高到26%。本研究将蒽环类联合紫杉类的方案同以单一药物为主的化疗方案相比，腋窝pCR率为(28.36%比16.67%比13.73%，P=0.027)，差异有统计学意义，提示与单独应用蒽环类或紫杉类药物相比，蒽环类联合紫杉类药物可显著提高患者的腋窝pCR率。

ER、PR是目前预测NAC疗效重要的分子标志物。Rastogi等[17]研究发现，130例pCR患者当中，ER、PR阴性患者的pCR率高于ER、PR阳性患者，差异有统计学意义(P<0.05)。Colleoni[18]等研究中以含紫杉类及蒽环类药物的NAC方案治疗399例乳腺癌患者，发现ER 和PR表达阴性的患者更易获得pCR，激素受体阴性者的pCR率为阳性者的4.22倍(P<0.001)。本研究中，ER阴性组腋窝pCR率高于阳性组，PR组情况亦是如此。

Ki-67主要反映肿瘤细胞的增殖活性，是乳腺癌重要的生物学指标[19]。Ohno等[20]报道了477例局部晚期乳腺癌患者，经过4个周期FEC方案NAC后，随机分为TX组和T单药组，结果显示Ki-67高表达者乳房及腋窝pCR率高于Ki-67低表达者(Ki-67的高低以14%为界)(12.3%比6.5%，P=0.000 4)。Yoshioka等[21]对64例乳腺癌患者行NAC后，也得出了类似的结果。本研究通过分析腋窝pCR的影响因素，证实Ki-67高表达者腋窝pCR率高于低表达者，可能的原因是Ki-67高表达者肿瘤细胞对化疗较敏感。

Nwaogu等[22]通过研究333例Ⅱ～Ⅲ期行NAC的乳腺癌患者，在HER2阳性的患者中，71例加用曲妥珠单抗治疗，结果显示HER2阳性患者乳房及腋窝pCR率高于HER2阴性患者。本研究中，HER2阳性患者78例，其中23例加用曲妥珠单抗治疗，单因素分析显示HER2的状态与NAC后腋窝pCR率有相关性(P=0.042)，多因素分析提示HER2状态不是腋窝pCR的独立影响因素，结果的不一致可能是因为本研究中超过1/3的HER2阳性患者联合曲妥珠单抗治疗，提高了HER2阳性患者的pCR率。对HER2阳性的亚组进行分析可以看出，联合曲妥珠单抗治疗可以明显提高腋窝pCR率，差异有统计学意义(P=0.032<0.05)，提示使用靶向治疗可以显著提高腋窝pCR率。

综上所述，原发肿瘤较小，腋窝淋巴结分期较低，采用蒽环类序贯紫杉类的化疗方案同时延长化疗周期者NAC后腋窝pCR率较高；三阴性型及HER2阳性型腋窝pCR率较高；HER2阳性患者加用曲妥珠单抗可显著提高腋窝pCR率。年龄、月经状态、激素受体状态，Ki-67表达水平与NAC后腋窝pCR无相关性。

由于本研究只探究了腋窝pCR的影响因素，且样本量较小，对于腋窝pCR的患者预后情况尚需进一步的观察研究。

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Analysis of the factors affecting pathologic complete response of axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy

Zhang Bo, Xu Bin, Liu Chaojun, Chen Qi, Liu Hui

(BreastDiseasesCenter,He’nanCancerHospital&AffiliatedCancerHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450008,China)

Objective To investigate the factors affecting pathologic complete response of axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy. Methods Two hundred and twenty-seven breast cancer patients were collected from June of 2012 to February of 2016 in the Tumor Hospital affiliated to Zhengzhou University. Factors affecting the pCR of neoadjuvant chemotherapy were determinated by univariate analysis and multivariate Logistic regression analysis. Results Tumor size, shrinkage pattern, chemotherapy cycles, chemotherapy regimens, staging of lymph nodes, HER2 status on neoadjuvant chemotherapy for breast cancer were correlated to the pCR of axillary lymph nodes (P<0.05). Patients’ age, menstrual status, ER and PR status, Ki-67 index and molecular subtypes were not correlated to the pCR of axillary lymph nodes (P>0.05). Multivariate analysis showed that tumor size, chemotherapy cycles, chemotherapy regimens, staging of lymph node were independent factors for the pCR of axillary lymph nodes. The larger the tumor size, the higher the staging of lymph nodes, the lower the pCR rate. Conclusion The regimens of anthracycline plus taxane can achieve a higher pCR rate. Tumor size≤5 cm, lymph node staging cN1, chemotherapy cycles≥6 can achieve a higher pCR. Trastuzumab can increase the pCR rate of the HER2 positive patients.

breast cancer; neoadjuvant chemotherapy; axillary lymph nodes; pathological complete response; influencing factor

刘慧，E-mail：liuhuizlyy@163.com。

R 587.2

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.08.003

2016-07-22)