78例地高辛中毒的临床特点及相关因素分析

高磊，肖建强，何国平

（江苏省常州市武进人民医院心内科，江苏常州213002）

·临床研究·

78例地高辛中毒的临床特点及相关因素分析

高磊，肖建强，何国平

（江苏省常州市武进人民医院心内科，江苏常州213002）

目的探讨地高辛中毒患者的临床特点，为临床合理用药提供参考。方法结合国内外文献，回顾性分析78例地高辛中毒患者的临床资料。结果78例患者中，男23例，女55例；平均年龄（77.43±8.3）岁。56例患者出现了消化道不良反应，10例产生了中枢神经系统症状，63例有不同类型的心律失常，18例伴肾功能减退，25例伴低血钾；89.74%的患者血清地高辛质量浓度大于2.0 ng／mL。结论地高辛中毒常见的临床表现有消化道症状、神经精神症状及心律失常；地高辛中毒相关因素包括年龄、性别、药物剂量、电解质水平、肾功能等；使用地高辛主张采用小剂量维持疗法，注意剂量个体化，密切观察有无中毒先兆，及时监测血药浓度，以有效减少或避免中毒的发生。

地高辛；中毒；易患因素；血药浓度；合理用药

地高辛属洋地黄制剂，是临床治疗充血性心力衰竭和室上性快速型心律失常的常用药物。近年来，随着一些新兴药物的面世及非药物治疗方法的进展，如心脏再同步化治疗，再加上地高辛并不降低心力衰竭患者总病死率，故心力衰竭的治疗对地高辛的依赖性大大降低。但地高辛在心力衰竭药物治疗中仍保持着一定地位，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》仍维持对地高辛原有的推荐等级（Ⅱa，B）[1]。但其安全剂量范围较小，个体差异大，尤其是高龄、血钾丢失及肾功能减退者安全剂量范围更小，更易发生中毒。近年来，地高辛治疗的安全性虽有所提高，但中毒现象仍屡见不鲜，临床诊疗中如何更好地规范地高辛的使用，以减少或避免中毒十分重要。为此，本研究中结合文献，对我院收治的78例地高辛中毒患者的临床资料进行了分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2002年1月至2016年5月收治的地高辛中毒住院患者78例。其中男23例，女55例；年龄44～93岁，平均（77.43±8.3）岁；患者心功能均为Ⅱ～Ⅳ级。扩张型心肌病10例，心脏瓣膜疾病（包括风湿性和非风湿性）26例，缺血性心脏病20例，肺源性心脏病5例，高血压性心脏病11例，单纯心房颤动合并心力衰竭6例。

1.2 服药方法

患者均口服地高辛片（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020678，规格为每片0.25 mg），其中19例口服0.125 mg／d，53例口服0.25 mg／d，6例口服0.5mg／d。6例患者在长期口服地高辛基础上于入院后同时静脉使用不同剂量的去乙酰毛花苷注射液(商品名西地兰，成都倍特药业有限公司，国药准字H32021538，规格为每支2m L∶0.4mg）。

1.3 地高辛中毒诊断标准

用药中出现不能以原来的心脏病及其他原因解释的症状，如胃肠道症状和（或）神经系统症状及新出现的心律失常，停用地高辛后中毒症状及心律失常好转或消失[2]。需结合血清地高辛质量浓度综合判断。

2 结果

2.1 地高辛中毒临床表现

56例患者出现不同程度的消化道不良反应，表现为纳差、恶心、呕吐等腹部不适；10例出现中枢神经系统症状，如头昏、头痛、烦躁等；2例出现绿视等视觉改变。本研究中，49例患者合并有频发室性早搏，部分表现为二联律或多源性，窦性心动过缓6例，窦性停搏1例，二度至三度房室传导阻滞7例。详见表1。

表1 78例地高辛中毒的临床表现（n＝78）

2.2 实验室检查

25例患者（32.05%）伴低血钾，K＋2.43～3.46mmol／L，平均（3.01±0.23）mmol／L；3例（3.85%）有高钾血症，K＋5.87～6.69 mmol／L，平均（6.22±0.42）mmol／L；低镁血症9例（11.54%）；合并肾功能异常18例（23.08%）。

2.3 地高辛质量浓度测定

血清地高辛质量浓度分布见表2，其中70例（89.74%）患者血清地高辛质量浓度大于2.0 ng／m L，其质量浓度范围为2.3～6.5 ng／m L。

表2 78例患者血清地高辛质量浓度分布情况

3 讨论

3.1 中毒表现

地高辛中毒的主要表现有胃肠道反应、神经精神症状及心脏表现等。其最早的症状为消化道不适，如厌食、恶心、呕吐等。这些症状也可能由心力衰竭加重或其他并发症引起，应注意鉴别。使用地高辛药物时如出现无法解释的胃肠道或神经系统反应及新增加的心律失常时，应警惕地高辛中毒可能，需及时监测血药浓度，必要时需停药观察。

3.2 血药浓度与中毒反应的相关性

目前，循证医学研究认为，地高辛的疗效与其血药浓度密切相关。Abad－Santos等[3]的研究表明，地高辛质量浓度是洋地黄毒性相关的唯一的独立因素。地高辛药代动力学个体差异很大，且治疗窗窄，其理想质量浓度为0.7～1.2 ng／mL，有效治疗质量浓度超过1.2 ng／mL会引起患者病死率升高，地高辛质量浓度大于2.0 ng／mL为超出安全范围[4]。地高辛潜在中毒质量浓度为2.0 ng／mL，当超过此质量浓度时中毒可能性增加。地高辛血药浓度小于该质量浓度时也可能出现中毒现象，可能与肾功能不全、低钾及低氧等因素有关。地高辛质量浓度测定对于临床监测地高辛中毒具有一定的指导意义，可为临床诊治提供客观依据，但由于患者个体差异很大，仍需结合临床综合判断。

3.3 易患因素

年龄：年龄对地高辛血药浓度有显著影响，随着年龄的增加，地高辛血药浓度呈增高趋势[5]。老年人肾排泄功能下降，地高辛半衰期延长，易造成蓄积。地高辛的吸收50%与骨骼肌结合，老年人骨骼肌减少，使地高辛表观分布容积下降，再加上老年人组织Na＋，K＋－ATP酶减少，对该药物敏感性增加[6]。本研究中患者的平均年龄约为77岁且仅1例年龄小于65岁，文化水平相对偏低，医学常识匮乏，甚至个别患者未按医嘱正确服药，且不能及时就诊，增加了地高辛中毒的风险。

性别：本研究中女性患者明显多于男性，男女比例约为1∶2.39。性别对患者地高辛血药浓度有一定影响。研究发现，年龄超过45岁后，女性患者的地高辛中毒比例显著高于男性[7]，可能是因为中老年女性患者脂肪比例较男性高，而脂肪组织不摄取地高辛，同样给药剂量时中老年女性的地高辛质量浓度高于男性，地高辛中毒风险也较男性高[8]。

药物剂量：洋地黄治疗量约为中毒量的60%，故易出现中毒。服用剂量越大，服用时间越长，洋地黄存量增加，越易因积蓄过多导致中毒。地高辛的给药方法为小剂量维持疗法，延长间隔时间，并严格监测地高辛质量浓度。对于老年人，尤其是体型瘦小、肾功能减退者更要采用小剂量给药方法。对于部分患者，即使0.125mg／d维持量亦可引起中毒，必要时需隔日给药0.125mg甚至更小剂量。此外，还需注意尽量减少静脉用洋地黄制剂与口服地高辛同时使用。

肾功能：地高辛约85%以原形由肾脏排出，其在正常人血浆中的半衰期为1.2～2.2 d，肾功能减退可导致地高辛半衰期延长，易蓄积，增加中毒风险。血清地高辛质量浓度与肾功能密切相关，肾功能受损是地高辛毒性增强的主要决定因素[9]。

电解质：约50%地高辛中毒病例合并不同程度的电解质紊乱，主要表现为低钾、低钠、低镁等，常与以下因素有关，如心力衰竭患者食欲减退摄入不足、呕吐及使用利尿剂等。钾离子和镁离子缺乏时易发生心律失常，并可使地高辛的排泄减少而导致蓄积，且对地高辛敏感性增加，因此易促发毒性反应[10]，低钾、低镁是引起地高辛中毒的重要诱因。地高辛中毒患者应积极纠正低钾血症，即使血钾在正常范围低限时也需适当补钾。当然，部分长期心力衰竭的老年人，尤其是合并肾功能异常时，可能伴有高血钾，故不可盲目补钾。应用地高辛过程中需严密监测电解质，发现紊乱及时纠正。

3.4 合理用药措施

临床使用地高辛中应注意剂量个体化，尤其要根据患者年龄、体质量、肾功能、营养状态、电解质、药物相互作用等情况而定。在服药期间需密切观察有无中毒先兆，开展个体化给药，对于年龄大于70岁老年患者，尤其是合并肾功能不全的患者，应从小剂量(0.062 5 mg／d甚至更低)开始使用，及时监测血药浓度，以有效减少或避免地高辛中毒的发生。

发生地高辛中毒时首先应停药，寻找并去除诱因，纠正电解质紊乱，对不同的心律失常采取有针对性的处理，对于严重缓慢型心律失常，必要时需安置临时起搏器。有研究发现，脂肪乳可有效地清除地高辛中毒患者血中的地高辛[11]。对于部分急危重症患者，为尽快降低地高辛质量浓度及改善症状，可进行血液灌流及地高辛特异抗体治疗[12－14]。

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Clinical Characteristics and Related Factors of Digoxin Intoxication in 78 Cases

Gao Lei，Xiao Jianqiang，He Guoping
（Department of Cardiology，Changzhou Wujin People′s Hospital，Changzhou，Jiangsu，China 213002）

Ob jective To investigate the clinical characteristics of patients with Digoxin intoxication and provide references for clinical rational drug use.M ethods The clinical data of 78 patients with Digoxin intoxication was retrospectively analyzed combined with domestic and foreign literature.Results The average age of 78 patients was(77.43±8.3)years old，including 23 cases of male and 55 cases of female.56 patients appeared gastrointestinal reaction，10 patients had central nervous system symptoms，and there were different types of arrhythmia in 63 patients，18 patients were accompanied with renal hypofunction and 25 patients had hypokalemia.The serum Digoxin concentration was greater than 2.0 ng／m L in 89.74%of the poisoning patients.Conclusion The common clinical manifes-tations of Digoxin intoxication included gastrointestinal symptoms，neuropsychiatric symptoms and arrhythmias.The related factors of Digoxin intoxication included age，sex，drug dosage，electrolyte，renal function，etc.The use of Digoxin with low－dose maintenance therapy should be adopted.We should pay attention to the dose individualization，closely observe any toxic precursor and timely monitor the blood drug concentration，in order to effectively reduce or avoid the occurrence of poisoning.

Digoxin；intoxication；risk factor；blood concentration；rational drug use

R595.4；R972＋.2

A

1006－4931(2017)10－0066－04

2016－12－08；

2017－01－26)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.10.019

高磊，男，硕士研究生，主治医师，研究方向为心血管内科合理用药，（电子信箱）gaolei801201＠sina.com。