乳腺癌组织中SREBP1的表达及其相关性

佟易凡，郑进，盛树海，夏庆安

(唐山市工人医院1.乳腺外科，2.病理科，河北 唐山 063000)

·论 著·

乳腺癌组织中SREBP1的表达及其相关性

佟易凡1，郑进1，盛树海1，夏庆安2

(唐山市工人医院1.乳腺外科，2.病理科，河北 唐山 063000)

目的：探讨固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法：采用免疫组化方法(SP法)检测80例手术切除的乳腺癌组织、30例正常乳腺腺体组织及30例乳腺纤维腺瘤组织中SREBP1的表达情况。结果：SREBP1在正常乳腺腺体组织及乳腺纤维腺瘤组织中低表达，在乳腺癌组织中高表达。SREBP1的表达与淋巴结转移和TNM分期有关(P<0.05)，与组织学分级、肿瘤大小、病理组织类型、淋巴结转移个数、复发转移方式、ER/PR/HER2表达无关(P>0.05)。生存分析发现，SREBP1低表达组患者中位无病生存时间为73个月，高表达组为60个月，差异有统计学意义(χ2=6.651，P=0.01)。结论：SREBP1是乳腺癌局部复发和远处转移的重要生物学指标，检测SREBP1有助于判断乳腺癌患者的预后，有望成为乳腺癌靶向治疗的一个新靶点。

乳腺肿瘤； 固醇调节元件结合蛋白1； 免疫组织化学； 预后

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2006年1月至2006年12月在我院乳腺外科手术切除并经病理证实、有术后随访资料的早期(临床Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期)乳腺癌患者80例的石蜡包块标本。所有患者手术前均未接受过放疗或化疗。均为女性，年龄31～62岁，中位年龄52岁。其中病理类型为浸润性导管癌患者65例，浸润性小叶癌15例。中位随访时间63个月，无病生存患者44例，有局部复发或远处转移患者36例。选取30例乳腺正常组织及30例乳腺纤维腺瘤组织作为对照。

1.2 试剂

兔抗人SREBP1浓缩性单克隆抗体为美国Santa Cruz公司产品，即用型免疫组化超敏SP试剂盒和DAB显色剂购自福州迈新公司。

1.3 方法

1.3.2 SREBP1染色结果判定 SREBP1在正常细胞主要定位于细胞质，而在肿瘤细胞主要定位于细胞核。阳性反应的分级采用兼顾阳性细胞染色强度和阳性细胞所占百分比的判断标准，染色强度分数标准：无色为-，计0分；淡黄色为+，计1分；棕黄色为++，计2分；棕褐色为+++，计3分。每张切片随机选择4个高倍视野(×400)，每个视野随机计数100个细胞，计算阳性细胞百分比，同时计分，<1%计0分；1%～24%计1分；25%～49%计2分；50%～75%计3分；>75%计4分，两项得分相乘：0～3分为弱阳性表达“+”；4～8分为中等阳性表达“++”，9～12分为强阳性表达“+++”。本研究中将“+”定为SREBP1蛋白低表达，“++”及“+++”定为SREBP1蛋白高表达。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 SREBP1在3种组织中的表达

SREBP1在乳腺癌组织、正常乳腺组织及乳腺纤维腺瘤组织中的表达情况见图1。在正常乳腺组织及乳腺纤维腺瘤组织中SREBP1主要表达于细胞质，而在乳腺癌组织中主要表达于细胞核。

图1 SREBP1在不同组织中的表达情况 免疫组化SP染色×400 A.SREBP1在乳腺纤维腺瘤组织中的表达；B.SREBP1在正常乳腺组织中的表达；C.SREBP1在乳腺癌组织中低表达；D.SREBP1在乳腺癌组织中高表达

正常乳腺组织中SREBP1低表达、高表达者分别为26例(86.7%)和4例(13.3%)，乳腺纤维腺瘤组织中SREBP1低表达、高表达者分别为24例(80%)和6例(20%)，而乳腺癌组织中SREBP1低表达、高表达者分别为51例(63.8%)和29例(36.2%)，3种不同组织间SREBP1表达差异有统计学意义(P=0.032)，见表1。

表1 SREBP1在不同乳腺组织中的表达

组织类型nSREBP1表达低表达组高表达组χ2值P值正常乳腺腺体组织30264乳腺纤维腺瘤组织302466．8740．032乳腺癌805129

2.2 乳腺癌SREBP1蛋白表达与患者临床病理指标的关系

乳腺癌有淋巴结转移患者中SREBP1高表达所占比例明显高于无淋巴结转移患者，但SREBP1在不同淋巴结转移个数组间的表达差异无统计学意义；在TNM分期中SREBP1高表达所占比例在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中差异有统计学意义；SREBP1高表达与组织学分级、肿瘤大小、病理组织类型、ER/PR/HER2表达无关，见表2。

2.3 SREBP1蛋白表达与乳腺癌患者预后的关系

3 讨 论

SREBP是一个转录因子家族，它们通过控制胆固醇和脂肪酸合成所需关键酶和限速酶的表达来调节体内脂质的稳态。在体内，SREBP家族包括SREBP1a、SREBP1c和SREBP2 3个成员。SREBP1主要控制脂肪合成基因的表达。作为转录因子，SREBP家族合成后以无活性前体形式绑定于内质网膜上。当胆固醇水平降低时，SREBP前体被激活、释放、转移至细胞核，进一步激活靶基因来加速胆固醇和脂肪酸的生物合成。当体内正常细胞发生恶变时，异常的脂肪合成增加成为肿瘤细胞病理改变的重要特征之一。本研究发现，在正常乳腺组织及乳腺纤维腺瘤组织中SREBP1主要表达于细胞质，而在乳腺癌组织中主要表达于细胞核，说明SREBP1在乳腺癌中被激活，作为转录因子在细胞核内激活靶基因来发挥作用。

表2 临床病理指标与SREBP1蛋白表达的关系

临床病理指标例数SREBP1低表达组高表达组χ2值P值总体805129组织学分级 1级1082 2级4632145．150．076 3级241113淋巴结转移 阴性362885．5740．018 阳性442321淋巴结转移个数 1～318810 4～9151051．8930．388 ≥101156肿瘤大小 ≤2cm4229131．0740．300 >2cm且≤5cm382216TNM分期 Ⅰ期26224 Ⅱ期3822168．2310．016 Ⅲ期1679病理组织学类型 浸润性导管癌6542230．1120．737 浸润性小叶癌1596ER表达 阴性3822161．0740．300 阳性422913PR表达 阴性5633231．8780．171 阳性24186HER2表达 阴性6240201．6470．199 阳性1899

表3 局部复发或远处转移与SREBP1蛋白表达的关系

局部复发或远处转移例数SREBP1表达低表达组高表达组χ2值P值仅局部复发853局部复发和远处转移155102．8590．239仅远处转移1385

图2 SREBP1蛋白表达与乳腺癌预后的关系

目前，抗脂代谢药物已经在临床上用于治疗肥胖。近年来，对脂代谢异常与肿瘤发生、发展的研究越来越受到重视，有望为肿瘤的治疗提供新的方向[6]。

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