热熔挤出中药物活性组分混合过程数值模拟研究

梁继举，李 翱

(北京化工大学机电工程学院，北京 100029)

热熔挤出中药物活性组分混合过程数值模拟研究

梁继举，李 翱*

(北京化工大学机电工程学院，北京 100029)

采用Polyflow软件，分别选取粒径尺寸、混合指数、分离尺度和时间平均混合效率4个表征参数，将以聚氧化乙烯(PEO)为载体的对乙酰氨基酚(APAP)在旋转盘式混合器内进行热熔挤出，研究了转速和磨盘间隙对APAP混合过程的影响规律。结果表明，增大动盘转速，减小磨盘间隙，有利于增强热熔挤出技术过程中的分散混合和分布混合；得到的药物活性组分粒径尺寸可作为分析后续药物溶解机理的初始数据。

热熔挤出；药物活性组分；混合过程；旋转盘式混合器

0 前言

热熔挤出技术(HME)也被称为熔融挤出技术，最初应用于聚合物加工行业，20世纪70年代引入到制药领域，并得到迅猛发展，已成为近年来国际上大力发展的一种新兴制剂技术。HME是将药物活性组分与聚合物载体、增塑剂等功能性辅料经过固体输送、熔融、剪切混合、排气、熔体输送以及挤出成型等单元操作，使药物最终以分子或无定形状态均匀地分散于载体中，形成固体分散体，完成由入口到出口的多相向单相状态的转变，从而极大程度地提高了药物的溶出度以及生物利用度，最后通过挤出口模成型后切粒，便可得到不同形状的制剂。相对于传统的制剂技术，HME具有分散效果好、生产效率高、无需有机溶剂和安全无污染等优点[1-2]。

目前，国内外对于HME的研究大多集中在通过筛选合适的辅料和操作工艺[3-9]，制备不同的药物固体分散体，而从混合理论视角探究HME过程中药物活性组分在载体中的混合机理却鲜有报道。本文在介绍最新研制的旋转盘式混合器工作原理和混合性能表征参数的基础上，以PEO为载体，对APAP在旋转盘式混合器中的混合过程进行了数值模拟研究。

1 旋转盘式混合器的工作原理

本课题组自行研制的旋转盘式混合器的结构如图1所示，不同于常规的混合器，其螺杆和定盘是固定不动的，伴随着动盘旋转体的转动，由加料口进入的物料，借助动盘旋转体内壁和螺杆之间的相对运动向下输送，依靠螺杆足够的压缩比，物料被压缩、熔融和输送，随后到达动盘旋转体和定盘端面之间的间隙处，在此承受强烈的压缩、剪切和置换分配作用，从而完成分散和分布混合过程，最后由定盘上的出料口经由喷嘴挤出成型。通过调整动盘、定盘的端面构型、动盘的转速以及动磨盘、定磨盘之间的间隙，可以满足不同物料体系的混合要求[10]。

1—动盘旋转体 2—螺杆 3—定盘 4—加热部件图1 旋转盘式混合器结构Fig.1 Structure of the rotary disc mixer

2 混合性能表征参数

2.1 分散混合

2.1.1 粒径尺寸

在分散混合过程中，当外界对粒子施加的剪切应力大于其临界剪切应力时，会发生粒子的破碎现象，从而产生2个或多个团聚体。

假设团聚体近似为球体，粒径尺寸为S的团聚体发生破碎现象的临界剪切应力如式(1)所示：

(1)

σmin——最小剪切应力，Pa

S——团聚体的尺寸，μm

β——与团聚体物性相关的常数，Pa·μm

则当团聚体承受的剪切应力为σ时，发生破碎的团聚体粒径尺寸如式(2)所示：

(2)

式中Sc——发生破碎的团聚体的粒径尺寸，μm

σ——团聚体承受的剪切应力，Pa

2.1.2 混合指数

(3)

式中γ——应变张量

ω——涡旋张量

2.2 分布混合

2.2.1 分离尺度

分离尺度的大小可用来表征分散相颗粒的分布均匀程度。流场中距离为r的物料粒子对数对物料粒子的平均浓度[46]如式(4)所示：

(4)

式中J——物料粒子对数

cj——J对粒子中第j对粒子的浓度，mol/L

物料粒子浓度的标准方差如式(5)所示：

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(5)

t时刻，浓度的相关系数如式(6)所示：

(6)

式中R(r,t)——t时刻浓度的相关系数

cj——J对粒子中第j对粒子的浓度，mol/L

则分离尺度S(t)如式(7)所示：

(7)

式中ξ——两点间距离，m

从式(6)可知，R(r,t)在1和-1之间变化，R(r,t)越趋近于1，表明每对粒子的浓度越靠近；反之，R(r,t)越趋近于-1，表明每对粒子的浓度越相反。

2.2.2 时间平均混合效率

如图2所示，在分布混合过程中，流场中无限小界面面积的伸展(η′)如式(8)所示：

(8)

式中a——流场中界面面积变形量，m2

A——流场中界面面积，m2

图2 无限小界面面积的伸展Fig.2 Deformation of area of the infinite small element

面积伸展比率如式(9)所示：

(9)

式中D——应变速率张量

t——时间，s

从式(9)可以看出，面积伸展比率除了与界面的变形程度相关，还需要考虑时间的影响。由此，可以定义面积伸展的瞬态混合效率(eη)[11]如式(10)所示：

(10)

时间平均效率(〈eη〉)是在eη的基础上提出来的，与流动的取向相关，如式(11)所示：

(11)

3 数值模拟

3.1 有限元模型

采用网格重叠技术(MST)建立动盘、定盘和流道的有限元模型，如图3所示。

(a)动盘 (b)定盘 (c)流道图3 有限元模型Fig.3 Finite element model

3.2 数学模型

3.2.1 基本假设

(a)流体不可压缩；

(b)雷诺系数较小，近似为层流流动；

(c)重力和惯性力忽略不计；

(d)流道壁面无滑移；

(e)等温稳定流动。

3.2.2 控制方程

连续性方程如式(12)所示：

(12)

式中ν——速度矢量，m/s

动量方程如式(13)所示：

(13)

式中P——压力，Pa

τ——应力张量，Pa

本构方程如式(14)所示：

(14)

式中η——黏度，Pa·s

η0——零剪切黏度，Pa·s

λ——松弛时间，s

n——幂律指数

选用APAP为模型药物， PEO为载体，该物料体系的物性参数[12]和热特性参数分别如表1和表2所示。

表1 APAP-PEO物料体系的物性参数Tab.1 Parameters of APAP-PEO

表2 APAP-PEO的热特性参数Tab.2 Thermal parameters of APAP-PEO

3.2.3 边界条件

如图4所示，设定流道入口切向力和法向力均为零，即fn=fs=0；出口法向力和切向速度为零，即fn=vs=0；流道与动盘旋转体相接触的外表面，速度和动盘旋转体相同，而流道内表面和螺杆以及定盘接触，vn=vs=0。

图4 边界条件Fig.4 Boundary conditions

4 结果与讨论

4.1 转速对分散混合性能的影响

4.1.1 粒径尺寸

由图5可以看出，随着磨盘转速的提高，粒径尺寸分布的单峰曲线向左侧移动，即粒径变小，这是由于药物活性组分颗粒承受的剪切应力增大，当其大于临界剪切应力时，粒子发生破碎，分散混合效果提高；此外，单峰曲线的宽度也变窄，且最大峰值增大，说明随着转速的提高，药物活性组分的粒径尺寸分布更集中。

转速/r·min-1：■—30 ●—40 ▲—50图5 不同转速时粒径尺寸分布Fig.5 Probability density of particle size distribution at different rotating speed

4.1.2 混合指数

转速/r·min-1：■—30 ●—40 ▲—50图6 不同转速时最大混合指数变化Fig.6 Maximum of mixing index at different rotating speed

由图6可知，随着磨盘转速的提高，最大混合指数略微减小，但区别不大。其原因在于，与聚合物混合过程不同，对于HME中的药物活性组分而言，其分散混合中粒径尺寸的减小可以通过拉伸剪切作用以及对流扩散的传质作用2种途径实现，当磨盘转速增大时，对流扩散的传质效果更加显著，从而导致最大混合指数略微下降。

4.2 转速对分布混合性能的影响

4.2.1 分离尺度

转速/r·min-1：■—30 ●—40 ▲—50图7 不同转速时分离尺度变化Fig.7 Separation scale at different rotating speed

图7反映了不同磨盘转速对分离尺度的影响，可以看出，3条曲线均呈先上升后快速下降然后趋于稳定的趋势，这与物料在流道中经历的以下2个阶段相关：其一为进入流道的药物活性组分颗粒会产生团聚，使分离尺度增大；其二是伴随着动盘的旋转，颗粒受到置换分配作用，导致其分布更加均匀，分离尺度降低。随着磨盘转速的提高，分离尺度呈现下降的趋势，分布混合效果改善。

4.2.2 时间平均混合效率

图8为不同磨盘转速时时间平均混合效率的变化曲线，从图8可知，不同转速对应的3条曲线均呈现先急速上升而后下降最后趋于稳定的趋势，这说明药物活性组分颗粒经历了较为强烈的取向流动。随着磨盘转速的提高，药物活性组分颗粒受到的拉伸取向作用增强，使得时间平均混合效率增大，分布混合效果得到改善。

转速/r·min-1：■—30 ●—40 ▲—50图8 不同转速时时间平均混合效率变化Fig.8 Time average mixing efficiency at different rotating speed

4.3 磨盘间隙对分散混合性能的影响

4.3.1 粒径尺寸

磨盘间隙/mm：■—0.5 ●—1.0 ◀—1.5图9 不同磨盘间隙时粒径尺寸分布Fig.9 Probability density of particle size distribution at different gap between discs

图9为不同磨盘间隙对应的粒径尺寸分布，可以看出，随着磨盘间隙的增大，粒径尺寸有增大的趋势，这是由于动盘和定盘端面之间为强剪切区域，在磨盘转速一定的情况下，随着磨盘间隙的增大，药物活性组分颗粒在此受到的剪切作用降低，颗粒破碎现象减弱，因而分散混合效果降低。

4.3.2 混合指数

图10反映了不同磨盘间隙对最大混合指数的影响，可以看出，随着磨盘间隙的增大，最大混合指数减小，因为当磨盘转速一定时，磨盘间隙增大，对药物活性组分颗粒的拉伸作用减弱，从而导致最大混合指数减少，分散混合效果降低。

磨盘间隙/mm：■—0.5 ●—1.0 ◀—1.5图10 不同磨盘间隙时最大混合指数变化Fig.10 Maximum of mixing index at different gap between discs

4.4 磨盘间隙对分布混合性能的影响

4.4.1 分离尺度

图11为磨盘间隙对分离尺度的影响，可以看出，随着磨盘间隙的减小，药物活性组分颗粒受到磨盘的置换分配作用增强，使其分布更加均匀，从而分离尺度下降，分布混合效果改善。

磨盘间隙/mm：■—0.5 ●—1.0 ◀—1.5图11 不同间隙时分离尺度变化Fig.11 Separation scale at different gap between discs

4.4.2 时间平均混合效率

图12为不同磨盘间隙时时间平均混合效率的变化，可以看出，磨盘间隙减小，在动盘和定盘端面之间，药物活性组分颗粒承受的拉伸取向作用增强，从而导致时间平均混合效率增大，强化了分布混合效果。

磨盘间隙/mm：■—0.5 ●—1.0 ◀—1.5图12 不同磨盘间隙时时间平均混合效率变化Fig.12 Time average mixing efficiency at different gap between discs

5 结论

(1)随着动盘转速增大，药物活性组分粒径尺寸减小，分离尺度降低，时间平均混合效率增大，有利于增强HME过程中的分散和分布混合；

(2)通过减小磨盘间隙，可以使药物活性组分粒径尺寸减小，最大混合指数增大，分离尺度降低，时间平均混合效率提高，最终达到提高分散混合和分布混合效果的目的；

(3)本研究中得到的药物活性组分的粒径尺寸可以为后续药物溶解过程分析提供重要的初始数据。

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Study on Numerical Simulation of Mixing Process for ActivePharmaceutical Ingredient During Hot-melt Extrusion

LIANG Jiju，LI Ao*

(College of Mechanical and Electrical Engineering, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China)

This paper reported a study on the numerical simulation for the mixing process of acetaminophen as an active pharmaceutical ingredient and poly(ethylene oxide) as a carrier during hot-melt extrusion by a Polyflow software using particle size, mixing index, separation scale and time-average mixing efficiency as characterization parameters. The influences of rotation speed and the gap between discs on the mixing process were investigated. The results indicated that the dispersion mixing and distribution mixing during hot-melt extrusion were enhanced by increasing the rotating speed and decreasing the gap between discs. Meanwhile, the particle sizes of the active pharmaceutical ingredient were obtained as preliminary data for the analysis of its dissolution mecha-nism.

hot-melt extrusion; active pharmaceutical ingredient; mixing process; rotary disc mixer

2017-02-28

TQ320.6+9

B

1001-9278(2017)06-0084-06

10.19491/j.issn.1001-9278.2017.06.014

*联系人，liao@mail.buct.edu.cn