特发性肺纤维化患者血清肿瘤标志物水平与疾病严重程度关系

孙启蓉+翁帮琼+曹辉

[摘 要] 目的：分析特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者血清肿瘤标志物水平与疾病严重程度的关系。方法：选取2013年3月—2016年3月74例IPF患者，检测患者血清甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1、）、鳞状上皮细胞内抗原（SCC）、糖类抗原19-9（CA19-9）、CA15-3、CA125等肿瘤标志物，分析上述指标与患者肺功能、全肺纤维化高分辨率CT（high-resolution CT ，HRCT）评分的相关性。结果：IPF患者FEV1为57.58±5.46、FVC为55.19±5.82、 FEV1/FVC为85.04±2.28，患者HRCT评分为（2.26±0.43）分，Pearson相关性分析示，CEA、CA19-9、CA15-3与患者肺功能呈负相关，CEA、CA19-9、CA153、CA125与患者全肺纤维化HRCT评分呈正相关（P<0.05）。结论：IPF患者血清CEA、CA19-9、CA153、CA125水平与其疾病严重程度具有一定关联，据此了解患者肺间质受损程度有望为临床诊治及病情控制提供参考。

[关键词] 特发性肺纤维化；肿瘤标志物；肺功能；肺纤维化评分

中图分类号：R563 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2017）03-084-03

DOI：10.11876/mimt201703035

[Abstract] Objective： This study objective was to investigate the correlation between serum tumor markers and severity of idiopathic pulmonary fibrosis （IPF） in patients with idiopathic pulmonary fibrosis （IPF）. Methods： Serum alpha-fetoprotein （AFP）， carcinoembryonic antigen （CEA）， neuron-specific enolase （NSE）， cytokeratin 19 （Cyfra21-1）， squamous cell carcinoma （SCC）， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， CA15-3， CA125 and other tumor markers were detected in 74 patients with IPF treated from March 2013 to March 2016， the correlation between the high-resolution CT （HRCT） scores of patients pulmonary function and pulmonary fibrosis and above indicators were analyzed. Results： FEV， FVC and FEV1/FVC of IPF patients were 57.58±5.46， 55.19±5.82 and 85.04±2.28， respectively. HRCT score of IPF patients was （2.26±0.43）. Pearson correlation analysis showed that there was a negative correlation between CEA， CA19-9， CA15-3 and pulmonary function （P<0.05）. There was a positive correlation between CEA， CA19-9， CA153 and CA125 and HRCT scores of pulmonary fibrosis in patients （P <0.05）. Conclusions： The level of serum CEA， CA19-9， CA153 and CA125 in IPF patients is correlated with the severity of IPF. It is understood that the degree of impaired interstitial lung disease is expected to provide reference for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] idiopathic pulmonary fibrosis； tumor markers； pulmonary function； pulmonary fibrosis score

特發性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因尚不明确的慢性炎症性间质性肺疾病[1]。既往研究表明，IPF好发于老年人群且患者中位生存时间不足3年，早期IPF漏诊率高、疾病严重程度判断证据不足是造成患者预后质量不佳的主要原因[2]。目前尚无逆转IPF自然过程及终末结局的有效治疗药物，早期评估患者疾病严重程度显得尤为必要。作为一种增殖性肺部疾病，IPF的发病机制与恶性肿瘤具有相似性[3]，本研究进行了前瞻性对照分析，了解检测血清肿瘤标志物是否能为患者病情评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 对象

本研究已征得我院医学伦理委员会批准，74例受试者均签署知情同意书。IPF患者均参照国际IPF诊治循证指南确诊[4]，且未发现肿瘤相关证据，男46例，女28例，年龄41～75岁，平均年龄（60.39±14.82）岁，

1.2 方法

1.2.1 血清肿瘤标志物检测 抽取空腹静脉血，检测指标包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1、）鳞状上皮细胞内抗原（SCC）、糖类抗原19-9（CA19-9）、CA15-3、

CA125等，其中AFP、CEA、CA19-9、CA15-3、CA125检测使用Elecsys 2010电化学发光全自动免疫分析仪（美国罗氏公司），NSE、Cyfra21-1、SCC检测使用酶联免疫吸附法（ELISA法），试剂盒均购自R&D公司。正常参考上限[5-6]：

AFP：25.0 ng/mL；CEA：5.0 ng/L；NSE：16.3 ng/mL；Cyfra21-1：3.3 ng/mL；SCC：1.5 ng/mL；CA19-9：39.0 U/mL；CA15-3：25.0 U/mL；CA125：35.0 U/mL。

1.2.2 肺功能检测及全肺纤维化评分 肺功能检测使用Vmax 221v肺功能仪（美国森迪斯公司），按照相应标准实施检测，检测指标包括一秒用力呼气容积（FEV1）及用力肺活量（FVC），并计算FEV1/FVC，以中国成人肺功能正常参考值作为判定标准[7]；全肺纤维化评分使用高分辨率CT（HRCT），患者取仰卧位，扫描窗位设置为-600 HU～-800 HU，窗宽为1200 HU～1500 HU，取主动脉弓上缘、隆突、膈肌上1 cm水平，分别计算3个层面纤维化占相应肺野面积的百分比。分别计算磨玻璃影、小叶间隔增厚、蜂窝状影累计范围进行评分，评分标准[8]：0分：未见异常表现；1分：异常表现累计范围<25%；2分：异常表现累计范围25%～50%；3分：5%异常表现累计范围51%～75%；4分：异常表现累计范围>75%。各肺间质改变评分之和即为肺间质纤维化评分。

1.2.3 统计学分析 相关性分析采用Pearson法，数据输入SPSS18.0，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

IPF组患者FEV1为57.58±5.46、FVC为55.19±5.82、 FEV1/FVC为85.04±2.28；IPF组患者平均全肺纤维化评分为（2.26±0.43）分，Ⅰ级至Ⅳ级HRCT评分分别为1.76±0.35、2.06±0.64、2.85±0.87、4.99±0.82。

Pearson相关性分析示，CEA、CA19-9、CA15-3与患者FEV1及FVC均呈负相关，CEA、CA19-9、CA153、CA125与患者全肺纤维化评分呈正相关（P<0.05），AFP、NSE、Cyfra21-1、SCC與患者肺功能及全肺纤维化评分无明显相关性（P>0.05）。见表4。

3 讨论

IPF的实质为弥漫性肺泡炎与肺泡结构紊乱，其发生发展可能与上皮间质转化诱导有关，故多数研究均认为，IPF是肺癌发生的独立危险因素[9]。目前了解IPF患者疾病进展的标准为肺组织病理，但临床肺组织活检实施率不足30%，随着IPF与肿瘤的关系逐渐明确，近年来临床愈发关注IPF患者血清肿瘤标志物变化的观察[10]。本研究IPF患者血清多数肿瘤标志物呈现异常高表达，Ebi等[11]研究显示但除CA15-3外，其他肿瘤标志物尚未达到与肺癌患者一致水平。患者血清肿瘤标志物上升的原因考虑与疾病发生机制有关：肺泡上皮细胞的持续损伤是引发肺纤维化发生与进展的重点环节，而上述血清肿瘤标志物可引发免疫、凝血纤溶、细胞外基质调节系统功能失衡，诱导成纤维、肌成纤维细胞增殖、分化，加剧氧化应激与上皮细胞凋亡，导致IPF患者肺泡上皮损伤、成纤维细胞灶形成及细胞外基质过度积聚等病理生理改变[12-13]。Herro等[14]发现，IPF患者接受肺移植治疗后，其血清肿瘤标志物水平呈下降趋势，提示患者血清肿瘤标志物主要来源于肺部，因此，肿瘤标志物水平的差异可能能够反映疾病严重程度。

本研究以肺功能、全肺纤维化评分作为疾病严重程度参考指标，其中，肺功能被认为是IPF患者预后不良的重要参考指标[15]，而全肺纤维化评分主要反映肺纤维化和蜂窝肺程度，其评分升高多与上皮细胞持续损害、过度修复及大量凋亡有关[16]。通过相关性分析，可以发现，CEA、

CA19-9、CA15-3与患者肺功能呈负相关，而CEA、CA19-9、

CA153、CA125与患者全肺纤维化评分呈正相关（P<0.05），上述血清肿瘤标志物均可反应上皮细胞增殖、分泌状态[17]，其中，CA125在细胞间相互识别、黏着及肿瘤细胞的浸润和转移中扮演了重要角色，其水平升高表明组织受炎症刺激甚至发生癌变，与此同时，CA125的持续增加可抑制T细胞增殖、影响自然杀伤细胞的细胞毒作用，甚至造成免疫功能持久抑制[18]。因此， CA125水平升高往往伴随着肺纤维化的加剧，一方面反映了IPF与肺癌的同源性，另一方面也为IPF的早期诊断、治疗、病情评估提供参考。

综上所述，IPF患者血清多数肿瘤标志物呈高水平、高异常率表现，且部分肿瘤标志物与患者肺功能、疾病严重程度具有密切关联，据此综合评估患者病情状态对于诊疗方法的选择具有重要意义，而针对肿瘤标志物上升机制的基因治疗或分子靶向治疗有望为IPF患者的病情控制提供新的思路。

参 考 文 献

[1] Bartis D， Crowley L E， DSouza V K， et al. Role of CD248 as a potential severity marker in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. BMC Pulm Med， 2016， 16（1）： 1.

[2] 顾盼， 罗本芳， 易祥华， 等. 特发性肺纤维化和特发性非特异性间质性肺炎中细胞因子的表达及分析[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2014， 37（9）： 664-670.

[3] Karki S， Surolia R， Hock T D， et al. Wilms tumor 1 （Wt1） regulates pleural mesothelial cell plasticity and transition into myofibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. FASEB J， 2014， 28（3）： 1122-1131.

[4] Akram K M， Lomas N J， Forsyth N R， et al. Alveolar epithelial cells in idiopathic pulmonary fibrosis display upregulation of TRAIL， DR4 and DR5 expression with simultaneous preferential over-expression of pro-apoptotic marker p53[J]. Int J Clin Exp Pathol， 2014， 7（2）： 552-564.

[5] Vancheri C. Idiopathic pulmonary fibrosis and cancer： do they really look similar？[J]. BMC Med， 2015， 13（1）： 220.

[6] 陈杰， 张念， 崔天盆. 特发性肺纤维化的生物学标志物检测应用[J]. 中华检验医学杂志， 2016， 39（1）： 68-70.

[7] Redente E F， Keith R C， Janssen W， et al. Tumor necrosis factor-α accelerates the resolution of established pulmonary fibrosis in mice by targeting profibrotic lung macrophages[J]. Am J Respir Cell Mol Biol， 2014， 50（4）： 825-837.

[8] Willemsen A E， Grutters J C， Gerritsen W R， et al. Caution for interstitial lung disease as a cause of CA 15‐3 rise in advanced breast cancer patients treated with everolimus[J]. Int J Cancer， 2014， 135（4）： 1007-1007.

[9] Kitaguchi Y， Fujimoto K， Hotta J， et al. Clinical Characteristics and Predictors of Mortality in Patients with Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema Syndrome and Lung Cancer[J]. J Pulm Respir Med， 2015， 5（263）： 2.

[10] 刘健群， 代华平， 梁立荣，等. 特发性肺纤维化患者血清肿瘤标记物升高[C]// 中华医学会全国间质性肺病暨弥漫性泛细支气管炎学术会议. 2010.

[11] Ebi N， Tokunaga S， Itoh K， et al. Multicenter cooperative observational study of idiopathic pulmonary fibrosis with non-small cell lung cancer[J]. World J Respirol， 2016， 6（1）： 42-48.

[12] 裴祥， 孙铁英. 特發性肺纤维化生物标志物在临床应用中的研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2015， 38（7）： 527-532.

[13] 鲁未， 赵卉， 魏红. 血清KL-6、SP-A、SP-D及MMP-7对特发性肺纤维化的诊断意义及与肺功能的关系[J]. 安徽医科大学学报， 2016， 51（6）： 868-872.

[14] Herro R， Antunes R D S， Aguilera A R， et al. Tumor necrosis factor superfamily 14 （LIGHT） controls thymic stromal lymphopoietin to drive pulmonary fibrosis[J]. J Allergy Clin Immunol， 2015， 136（3）： 757-768.

[15] Stella G M， Inghilleri S， Pignochino Y， et al. Activation of oncogenic pathways in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Transl Oncol， 2014， 7（5）： 650-655.

[16] Pandit K V， Milosevic J. MicroRNA regulatory networks in idiopathic pulmonary fibrosis 1[J]. Biochem Cell Biol， 2015， 93（2）： 129-137.

[17] Louhimo J， Carpelan-Holmstr?m M， Alfthan H， et al. Serum HCGβ， CA 72-4 and CEA are independent prognostic factors in colorectal cancer[J]. Inter J Cancer， 2002， 101（6）：545–548.

[18] Ahluwalia N， Shea B S， Tager A M. New therapeutic targets in idiopathic pulmonary fibrosis. Aiming to rein in runaway wound-healing responses[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2014， 190（8）： 867-878.