硼替佐米在多发性骨髓瘤伴肾功能损害患者的应用

侯 健 王文方



·临床名家谈·

硼替佐米在多发性骨髓瘤伴肾功能损害患者的应用

侯 健 王文方

硼替佐米 多发性骨髓瘤 血清游离轻链 肾功能损害

多发性骨髓瘤(MM)是来源于浆细胞克隆性增殖的血液系统恶性肿瘤。骨髓瘤细胞可分泌大量单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，临床上常表现贫血、骨痛、溶骨性破坏、肾功能损害、反复感染等，目前仍无法治愈。

初诊的MM患者中，20%～28.2%存在肾功能损害(renal impairment,RI)[血清肌酐水平>177 μmol/L或>2 mg/dl，或估算肾小球滤过率(eGFR)≤50 ml/(min·1.73m2)]。在MM终末阶段，约50%的患者会出现肾脏损害，其中1%～13%肾功能损害严重者，需要透析支持治疗。肾脏损害临床上常表现为蛋白尿、肾小管功能异常、肾病综合征、急性肾脏衰竭和慢性肾脏衰竭。MM患者中有肾功能损害者(MM-RI)无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)均较肾功能正常者差，肾功能是一项独立的预后相关因素。

MM患者出现肾功能损害的原因主要有以下几方面：(1)大量的单克隆免疫球蛋白游离轻链(FLCs)与Tamm-Horsfall蛋白结合，在远端肾小管处形成蛋白管型，直接阻塞损害肾小管；(2)FLCs被近端肾小管细胞内吞后激发细胞内一系列炎症反应，包括核因子κB(NF-κB)通路的激活、白细胞介素6(IL-6)等促炎因子的产生，损害肾小管细胞，继而引起肾功能损害；(3)FLCs发生β折叠，形成淀粉样物质，造成肾小球淀粉样变性，从而发生肾功能损害；(4)FLCs沉积在肾小球基膜内，发生轻链沉积病，损害肾功能；(5)腹泻、感染、高钙血症、高尿酸血症、非甾体抗炎药物的使用等因素加剧了肾脏损害。

硼替佐米(曾用名PS-341)是一种人工合成的二肽硼酸盐类似物，2003年5月被FDA批准用于复发、难治性MM的治疗。它属于可逆性蛋白酶体抑制剂，可选择性地与糜蛋白酶/胰蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体活性。骨髓瘤细胞的蛋白酶体被抑制后，NF-κB通路活性降低，细胞增殖相关基因表达受抑制，IL-6等骨髓瘤细胞生长因子及黏附分子表达减少，从而抑制骨髓瘤细胞增殖；同时，蛋白酶体活性抑制后，瘤细胞内大量错误折叠蛋白无法通过蛋白酶体途径降解，聚集于胞内，导致瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤效果。硼替佐米主要在肝脏代谢，其代谢产物无生物活性，对肾脏亦无毒副作用，最终经肾脏排出体外，故肾功能损害对于硼替佐米的代谢无明显影响。硼替佐米在MM-RI患者甚至需要透析的MM-RI患者中可使用标准剂量。

目前无论是初发还是复发难治的MM，临床的一线治疗均推荐硼替佐米或含有硼替佐米的化疗方案。含有硼替佐米的化疗方案治疗初治MM的有效率可达80%左右，治疗复发难治MM的有效率可达70%左右，均明显高于不含硼替佐米的化疗方案，且有效率随着疗程数的增加而进一步提高。

MM-RI患者的治疗不仅要降低肿瘤负荷，还需考虑改善患者的肾功能。近年的临床研究显示了硼替佐米在MM-RI治疗上的优势。

2009年希腊Dimopoulos等评估参加Ⅲ期VISITA临床试验的227例MM-RI患者治疗效果，其中111例接受硼替佐米+美法仑+泼尼松(VMP)治疗，116接受美法仑+泼泥松(MP)治疗，总缓解率分别为74.0%和47.0%，肾功能恢复率分别为44.0%和34.0%，两组差异存在统计学意义。在2014年德国Scheid等HOVON-65/GMMG-HD4的临床研究中，共有81例MM-RI患者，其中36例接受硼替佐米+多柔比星+地塞米松(PAD)总缓解率为89.0%，肾功能恢复率为81.0%，45例接受长春新碱+多柔比星+地塞米松(VAD)总缓解率为64.0%，肾功能恢复率为63.0%，两组在总缓解率和肾功能恢复率上的差异均存在统计学意义。以上研究提示MM-RI患者接受含硼替佐米的方案的总有效率及肾功能恢复率均较不含硼替佐米的方案高。基于以上循证医学数据，国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWG)指南推荐MM-RI患者使用硼替佐米联合地塞米松，或联合美法仑和强的松方案治疗，不仅可快速降低肿瘤负荷，还可使肾功能恢复率和透析摆脱率明显提高。需要指出的是，在与地塞米松联合治疗时，需注意地塞米松引起的水钠潴留问题；另外，透析会降低硼替佐米浓度，故应在患者血液透析后给予硼替佐米，还需注意超滤量不宜过多，防止肾小球血流灌注减少，加剧肾损害。如上所述，FLCs是肾损害的主要原因，有时辅以高截留量透析可使肾功能恢复达到更好的效果。

硼替佐米在治疗MM-RI上较既以往药物的优势有：(1)通过抑制骨髓瘤细胞增殖，促进其凋亡，快速降低血清FLCs浓度，从而减少FLCs对肾脏的直接损害；(2)减少炎性因子的产生，进而抑制由FLCs内吞引起的近端肾小管细胞炎症反应。

MM-RI患者的肾功能恢复主要取决以下几方面：(1)肾功能损害持续时间：初诊MM患者，损害时间越短，肾功能恢复率越高。(2)肾功能损害的程度：肾功能损害程度越轻，肾功能恢复机率越大。(3)治疗后是否可有效减少肿瘤负荷：快速减少肿瘤负荷可降低血清FLCs浓度，利于肾脏恢复。因此，有肾脏损害的MM患者，应尽早尽快予以积极干预治疗，快速减少肿瘤负荷、降低血清FLCs浓度，有效地逆转肾脏损害，改善肾功能，延长患者的生存期。

虽然硼替佐米使MM患者的预后明显提高，但仍有部分患者存在耐药。新的蛋白酶体抑制剂临床试验正在开展，其中Carfilzomib、Ixazomib已被FDA批准治疗MM。Delanzomib、Oprozomib和Marizomib目前处于Ⅰ/Ⅱ临床试验。相信随着药物的不断研发和临床试验的进行，MM患者包括MM-RI患者的预后会得到更好地改善。

(本文编辑 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.010

上海第二军医大学长征医院血液科 全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心(上海，200003)(侯 健：主任医师、教授、博士生导师，现任国际骨髓瘤工作组委员，上海医学会血液学分会血液学会主任委员，上海免疫学会血液免疫专业委员会主任委员)

2016-11-26