吗替麦考酚酯治疗增殖性狼疮性肾炎的疗效和远期预后

宗亚雯 杨 柳 陈樱花 刘正钊 李 康 章海涛 刘志红 胡伟新



吗替麦考酚酯治疗增殖性狼疮性肾炎的疗效和远期预后

宗亚雯 杨 柳 陈樱花 刘正钊 李 康 章海涛 刘志红 胡伟新

目的：分析激素联合吗替麦考酚酯(MMF)治疗增殖性狼疮性肾炎(LN)的疗效及远期预后。 方法：经肾活检病理诊断为Ⅲ型、Ⅳ型及Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN并接受激素和MMF诱导治疗≥3个月的235例患者纳入本研究。根据MMF维持治疗疗程不同分为MMF长期维持组(组Ⅰ)、MMF短期维持组(组Ⅱ)、非MMF维持组(组Ⅲ)。诱导治疗疗效分为完全缓解、部分缓解和未缓解。复合肾脏终点事件包括终末期肾病(ESRD)、肌酐倍增和估算的肾小球滤过率(eGFR)下降≥50%。 结果：221例(94.0%)患者获得缓解，6个月和9个月的总缓解率分别为89.3%和90.2%，完全缓解分别为47.6%和53.1%，不同病理类型的缓解率无统计学差异(P>0.05)。中位随访时间83个月。随访期间，共73例(33.0%)复发，组Ⅰ复发率(22.1%)显著低于组Ⅱ(45.5%，P<0.05)和组Ⅲ(44.4%，P<0.05)。多因素COX回归分析发现组Ⅱ(HR 2.29，95%CI 1.18～4.47，P=0.015)和组Ⅲ(HR 3.22，95%CI 1.85～5.61，P<0.001)的复发风险显著高于组Ⅰ。10年复合肾脏终点事件发生率组Ⅰ(4.8%)低于组Ⅱ(10.6%)和组Ⅲ(13.9%)，但无统计学差异(P>0.05)。 结论：MMF诱导缓解后长期MMF维持能获得较好的持续缓解率，长期MMF维持可降低复发率和终点事件发生率。

增殖性狼疮性肾炎 吗替麦考酚酯 疗效 预后

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)的肾脏损害，高达60%的SLE患者在病程中可出现肾脏受损，其中25%～50%在疾病早期就出现尿检或肾功能异常[1]，肾脏损害是导致SLE患者死亡的独立风险因素[2]。

吗替麦考酚酯(MMF)可以高度选择性抑制T和B淋巴细胞增殖、抗体形成及黏附因子糖基化[3]，还能减轻内皮细胞的损伤和抑制血管炎性病变[4]。上世纪90年代MMF开始用于治疗LN，国内外多个随机对照研究结果表明，MMF治疗增殖性LN诱导疗效不劣于或者优于传统间断环磷酰胺(CTX)静脉冲击疗法[5-8]。MMF不仅能有效控制LN的活动，多中心研究进一步证明MMF维持治疗LN的疗效优于硫唑嘌呤(AZA)[9]。

目前国内外关于MMF治疗LN的长期随访研究较少，大多为小样本的观察或对照研究，着重于缓解率、复发率及不良反应，而对于肾脏长期预后研究较少，并且较少关注MMF对不同病理类型LN的疗效。本研究回顾性分析235例LN患者MMF诱导治疗疗效及远期预后，并探讨影响复发的因素。

对象和方法

研究对象 2000年1月～2012年12月在南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心就诊，并符合以下条件者纳入本研究：(1)满足1997年美国风湿病协会(ACR)SLE的诊断标准[10]；(2)根据2003ISN/RPS LN病理分型标准，肾活检病理类型为Ⅲ、Ⅳ、Ⅲ+Ⅴ型或Ⅳ+Ⅴ型[11]；(3)以激素联合MMF为首次诱导治疗，或复发后以激素联合MMF重新诱导，且MMF治疗时间≥3个月；(4)除外治疗初估算肾小球滤过率(eGFR)<15 ml/(min·1.73m2)，或MMF治疗前接受丙球、肾脏替代治疗(RRT)、血浆置换、免疫吸附治疗、联合诱导[MMF联合他克莫司(TAC)、雷公藤多苷(TW)等]治疗者。

肾组织病理检查 所有患者均接受B超引导下经皮肾穿刺术，参照Austin评分系统[12]，进行肾组织活动性指数(AI) 及(CI)半定量评分。

治疗方案 诱导期：活动期LN均先接受甲泼尼龙0.5 g/d×3d静脉冲击治疗，后续口服强的松[起始剂量0.6～0.8 mg/(kg·d)]，4周后逐渐减量至10 mg/d维持，并给予MMF 1.0～2.0 g/d治疗6～9月。维持期：采用激素(10～15 mg/d)联合MMF(0.5～0.75 g/d)治疗，停用MMF后，单用激素(5～10 mg/d)、激素联合硫唑嘌呤(AZA)[1～2 mg/(kg·d)]或TW(60 mg/d)或来氟米特(10～20 mg/d)治疗。

如出现以下情况，MMF减量或停用：(1)霉酚酸(MPA)0～12h血药浓度曲线下面积(MPA-AUC0～12h)>45 mg·h/L时，剂量减半，并复查血药浓度；(2)轻度感染时剂量减半，严重感染时暂时停用，感染控制后1周恢复治疗剂量；(3)血白细胞计数减低(排除SLE活动)<3.0×109/L或CD4+T细胞<200个/μl时，剂量减半，血白细胞计数<2.0×109/L时停用；(4)出现严重呕吐、腹泻等消化道症状时剂量减半或停药；(5)血清肌酐(SCr)升高超过基线30%并超过正常范围时,剂量减半,一周后复查血药浓度,如恢复正常,可继续治疗，SCr如进一步升高或进入终末期肾病(ESRD)则停用；(6)肝酶异常：谷丙或谷草转氨酶超过正常上限2倍停用。

分组 根据MMF维持治疗时间分为MMF长期维持组(诱导缓解后MMF维持治疗≥18月，组Ⅰ)、MMF短期维持组(诱导缓解后MMF维持时间<18月，组Ⅱ)和非MMF维持组(诱导治疗6～9月缓解后即更换为其他方案维持，组Ⅲ)。

临床资料及实验室指标 记录肾活检时临床资料，包括性别、年龄、SLE及LN病程、评分SLE疾病活动性指数(SLE-DAI)[13]。实验室指标包括：24h尿蛋白定量、血红蛋白、SCr、eGFR(CKD-EPI公式)、血清白蛋白、血清球蛋白、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(ds-DNA)抗体、补体C3、C4等。收集治疗过程中的各种不良反应，包括感染、胃肠道症状、肝酶升高、血液系统损害等。肝酶升高定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高超过正常上限2倍。血液系统损害需排除SLE疾病活动所致。

疗效评价 完全缓解(CR)：24h尿蛋白定量<0.4g，无活动性尿沉渣(尿红细胞计数>10万/ml或尿白细胞>5个/HP或红细胞管型)，血白蛋白≥35 g/L，SCr 正常或上升不超过基础值15% ；部分缓解(PR)：24h尿蛋白定量下降至基础值50%以下、且<3g，血白蛋白≥30 g/L，SCr正常或上升不超过基础值15%；未缓解(NR)：未达到完全或部分缓解标准。

复发包括肾脏病复发和肾外复发。肾脏复发：完全缓解者24h尿蛋白定量≥1.0g、部分缓解者24h尿蛋白定量上升≥2.0g。肾外复发:SLE-DAI升高>4分，包括出现皮疹、血管炎、关节痛、血液系统、神经系统症状、狼疮性心肌炎、狼疮性肺炎、浆膜腔炎等与SLE活动相关的症状，或实验室检查异常等。

随访终点 为患者死亡，或复合肾脏终点，包括ESRD[eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或RRT持续>3个月]，或肌酐倍增(SCr超过基础值的2倍)，或eGFR下降≥50%。未达终点者末次随访时间至2015-12-31。

统计方法 采用SPSS 22. 0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间计量资料比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示，组间计量资料比较采用Mann-Whitney U检验。分类计数资料以例数(百分比)表示，组间计数资料比较采用Pearson卡方检验、Fisher精确检验或者Kruskal-Wallis检验。Kaplan-Meier法分析累积肾脏复发率及复合肾脏终点事件发生率，Log-rank检验比较组间生存曲线差异。多因素Cox回归分析分析疾病复发的影响因素。P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一般资料 273例LN患者采用激素联合MMF诱导治疗，除外MMF治疗时间<3月的38例，其余235例纳入本研究(图1)。患者的一般临床资料见表1。中位随访时间为83个月(38，106)个月，组 Ⅰ、组 Ⅱ和组Ⅲ MMF治疗时间分别为43.5个月(32，67.5)个月、15个月(12，20)个月和7个月(6，9)个月。

缓解率 235例LN患者中221例(94.0%)MMF治疗获得缓解(图2A)，其中6月和9月总缓解率分别为89.3%和90.2%，CR率分别为47.6%和53.1%。MMF治疗6月时，Ⅲ型(58.5%)、Ⅳ型(49.7%)和Ⅲ+Ⅴ型(44.4%)的CR率显著高于Ⅳ+Ⅴ型(27.8%)(P<0.05)，总缓解率Ⅲ型(92.7%)和Ⅳ型(90.5%)的缓解率虽高于Ⅲ+Ⅴ型(77.8%)和Ⅳ+Ⅴ型(83.3%)，但无统计学差异(P>0.05)。治疗9月时，Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅲ+Ⅴ型缓解率无明显提高(分别为95%、90.7%和77.8%)，CR率提高至70%、54.3%和55.6%，但Ⅳ+Ⅴ型的总缓解率(85.7%)及CR率(28.6%)均无明显提高。

图1 增殖性狼疮性肾炎患者MMF治疗和随访情况P:激素；MMF:吗替麦考酚酯

女性,n(%)211(89.79)年龄(岁)30(20,38)SLE病程(月)5(1,36)LN病程(月)2(1,23)血红蛋白(g/L)102.1±19.0尿蛋白(g/24h)2.06(1.12,4.87)白蛋白(g/L)30.58±6.78球蛋白(g/L)26.07±6.84SCr(μmol/L)71.6(56.6,104.3)补体C3(g/L)0.432(0.35,0.60)补体C4(g/L)0.09(0.05,0.13)ANA阳性,n(%)227(96.60)抗ds-DNA抗体阳性,n(%)158(67.23)病理类型,n(%) Ⅲ型41(17.45) Ⅳ型147(62.55) Ⅲ+Ⅴ型11(4.68) Ⅳ+Ⅴ型36(15.32) AI7(5,9) CI1(0,3)SLE-DAI13(11,16)

LN:狼疮性肾炎；SLE：系统性红斑狼疮；SCr：血清肌酐；ANA：抗核抗体；SLE-DAI：系统性红斑狼疮疾病活动指数；AI：活动性指数；CI：慢性指数

图2 吗替麦考酚酯治疗的累积缓解率和累计复发率

复发 随访中共73例(33.0%)复发(其中肾脏复发65例、肾外复发8例)，Ⅲ、Ⅳ、Ⅲ+Ⅴ及Ⅳ+Ⅴ型的复发率分别为23.1%、33.1%、37.5%及48.3%(P>0.05)。组Ⅱ(45.5%)和组Ⅲ(44.4%)的复发率显著高于组Ⅰ(22.1%，P<0.05)(图2B)。

除组Ⅰ患者年龄低于其他两组外，其余指标三组之间无统计学差异(表2)。多因素COX回归分析，发现维持治疗方案是复发的独立危险因素，组Ⅱ(HR 2.29，95%CI 1.18～4.47，P=0.015)和组Ⅲ(HR 3.22，95%CI 1.85～5.61，P<0.001)的复发风险显著高于组Ⅰ。

表2 三组患者诱导期及维持期的基线资料

SLE:系统性红斑狼疮；LN：狼疮性肾炎；SLE-DAI：系统性红斑狼疮疾病活动指数；AI：活动性指数；CI：慢性指数；SCr:血清 肌酐；ANA：抗核抗体；CR：完全缓解；PR：部分缓解;Alb:血清白蛋白

终点事件 随访期间1例患者死亡，20例(9.7%)患者到达复合肾脏终点(ESRD2例，肌酐倍增9例，eGFR下降≥50% 9例)。5年和10年复合肾脏存活率分别为94.7%和91.8%。Ⅳ+Ⅴ型10年复合肾脏终点事件发生率(24.1%)显著高于Ⅲ型(2.6%)、Ⅳ型(6.9%)及Ⅲ+Ⅴ型(12.5%)(P<0.05)(图3A)。10年复合肾脏终点事件发生率组Ⅰ(4.8%)低于组Ⅱ(10.6%)和组Ⅲ(13.9%)，但无统计学差异(P>0.05)(图3B)。

图3 不同病理类型(A)及三组(B)狼疮性肾炎患者复合肾脏终点事件发生率

不良反应 随访期间157例患者共出现不良反应284例次。感染发生率最高，共152例次，其他包括：白细胞减少(57例)，肝酶升高(43例)，胃肠道反应(32例)，各组之间不良反应发生率均无统计学差异。

讨 论

上世纪90年代起国内外进行了大量激素联合MMF治疗LN的临床研究，从非对照研究到随机对照多中心研究，证明MMF治疗增殖性LN疗效不劣于或优于CTX静脉冲击治疗，但治疗的缓解率报道不一，高者达95%，低者仅为54.6%[5-7,14-15]，研究结果不一可能与研究对象的病理类型的不同有关。此外，现有研究纳入的病例数有限、随访时间短，对MMF治疗不同病理类型LN的诱导疗效缺乏比较，更缺乏远期预后的研究。本研究是迄今为止MMF治疗LN样本量最大的研究，回顾性分析MMF诱导治疗疗效，同时分析MMF不同治疗时间组的复发率及肾脏预后，以客观评价MMF在LN治疗中的作用和地位。

本研究发现MMF治疗Ⅲ型和Ⅳ型LN的缓解率较高，而Ⅳ+Ⅵ型的缓解率低，CR率更低，仅为28.6%。既往研究发现，激素联合MMF/TAC/CTX等免疫抑制方案治疗Ⅳ+Ⅴ型LN的治疗反应差[16-17]，提示该类型LN的发病机制不同于单纯增殖性LN。由激素与MMF和TAC组成的多靶点新疗法[18]，经过临床对照研究证明该疗法显著提高Ⅳ+Ⅴ型LN缓解率，CR率可提高至45.9%。因此，MMF适于Ⅲ型和Ⅳ型LN的诱导治疗,对于Ⅳ+Ⅴ型LN，应选择多靶点诱导治疗。

本研究发现MMF诱导治疗获得缓解后继续MMF长期维持治疗组患者的复发率显著低于MMF短期维持和非MMF维持治疗组。Laskari等[19]发现MMF诱导缓解后18个月内MMF减量维持组的复发率是MMF剂量稳定组的6.8倍,表明MMF长期治疗可以降低复发率，过早减量或调整维持方案可能会提高复发的风险。分析MMF长期维持组患者复发率低的原因，可能有以下：(1)与复发相关的因素很多，如高AI评分、大量蛋白尿、男性、青年、治疗延误、达缓解时间长及诱导治疗后仅达部分缓解状态等[20]。Mejia-Vilet等[21]研究发现CR(HR 0.28，95%CI 0.14～0.56，P<0.001)可以显著降低复发风险。本研究在维持初期，组Ⅰ的尿蛋白定量显著低于另外两组，CR率高于另外两组，因此对于增殖性LN的治疗，应以疾病CR作为首要治疗目标以降低复发率。(2)三组之间抗dsDNA阳性率、补体水平虽无统计学差异，但是组Ⅰ抗体转阴率高，补体水平高，均提示疾病处于较稳定状态。本研究中长期MMF维持组复发率高于既往研究，考虑可能与研究对象年龄小、合并膜性病变的比例高有关。

虽然LN的治疗方法不断进展，但仍有高达26%的患者进展至ESRD[22]。日本研究发现增殖性LN 5、10、20年的肾脏生存率分别为95.8%、94.3%、76.9%[23]。Moroni等[24]观察了93例增殖性LN患者的预后，10、20年的肾脏存活率分别为97%、82%。本研究的5年、10年肾脏存活率低于既往研究，考虑可能与将复合肾脏终点替代肾脏硬性终点有关。本研究首次比较了不同MMF维持治疗时间组的肾脏远期预后，发现MMF长期维持组的肾脏远期预后优于MMF维持时间<18个月组，故MMF治疗延续至2年或者更长时间可减少复发、提高远期预后。

本研究仍有一定的局限性， MMF诱导缓解后替换的维持方案不统一，无法比较不同替换方案的维持疗效及肾脏存活的差异，而且中位随访时间有限，肾脏硬终点事件少，本研究是单中心单治疗方案的回顾性研究，因此还需要多中心、对照研究的验证。

总之，本研究发现激素联合吗替麦考酚酯诱导-维持序贯治疗可提高增殖性狼疮肾炎的持续缓解率及远期预后。

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(本文编辑 凡 心 莫 非)

Efficacy and long-term prognosis of mycophenolate mofetil treatment on patients with proliferative lupus nephritis

ZONGYawen，YANGLiu，CHENYinghua，LIUZhengzhao，LIKang，ZHANGHaitao，LIUZhihong，HUWeixin

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，MedicalSchoolofNanjingUniversity，Nanjing210016，China

Correspondingauthor:HUWeixin(E-mail:huwx@vip.163.com)

Objective：To retrospectively analyze the efficacy and long-term prognosis of mycophenolate mofetil (MMF) treatment on patients with proliferative lupus nephritis (LN). Methodology：Two hundred and thirty-five patients with biopsy-proved Class Ⅲ、Ⅳ and Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ lupus nephritis were enrolled in this study. All received prednisolone and MMF as induction immunosuppression. According to MMF therapy, they were divided into three groups：long-term MMF maintenance group (group Ⅰ)、short-term MMF maintenance group (group Ⅱ)、and non-MMF maintenance group (group Ⅲ). According to response to induction immunosuppression, they were divided into complete remission、partial remission、and no remission. The composite renal endpoint included end-stage renal disease (ESRD), creatinine doubling and decrease in eGFR≥50%. Results：221 patients (94.0%) responded favorably (complete or partial remission) to induction treatment. The overall (complete and partial remission) response incidences at 6 months and 9 months was 89.3% and 90.2%, respectively. The incidence of complete remission at 6 months and 9 months was 47.6% and 53.1%, respectively. There were no significant differences in clinical and pathological parameters between the three groups. The median follow-up time was 83(38，106)months. During follow-up, seventy-three patients (33.0%) relapsed. In group Ⅰ, the relapse rate was significantly lower than that in group Ⅱ and group Ⅲ(22.1%vs44.4%vs45.5%, respectively,P<0.05). Multivariate analysis showed that the hazard ratio of relapse for group Ⅱ was 2.29(95%CI 1.18～4.47,P=0.015)and 3.22 for group Ⅲ (95%CI 1.85～5.61,P<0.001)when compared with group Ⅰ. 20 patients reached the endpoint, include ESRD (n=2), creatinine doubling increase (n=9) and a decrease in eGFR ≥ 50% (n=9). Group Ⅰ showed lower incidence of composite renal endpoint than group Ⅱ and group Ⅲ(4.8%vs10.6%vs13.9%, respectively,P>0.05). Conclusion：Long-term MMF maintenance after remission can achieve better sustained remission rate, long-term MMF treatment can reduce the relapse and the incidence of end-events.

proliferative lupus nephritis mycophenolate mofetil efficacy prognosis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.002

国家自然科学基金面上项目(81470042)，国家科技支撑计划项目课题(2015BAI09B05，2015BAI12B02),国家“精准医学”重点研发计划项目(2016YFC0904100)

南京大学医学院附属金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科 硕士研究生(宗亚雯)国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

胡伟新(E-mail：huwx@vip.163.com)

2016-12-18

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