多发性骨髓瘤合并胸腔积液的临床分析

许慧莹　周伟炜　林连君

[摘要] 目的 总结并分析多发性骨髓瘤（MM）合并胸腔积液的临床特点。 方法 回顾2000年1月～2016年12月于北京大学第一医院确诊的MM患者，记录其人口学、MM分期及分型、实验室检查等资料进行统计分析。 结果 本研究共纳入348例MM患者，合并胸腔积液者130例（37.4%），其中骨髓瘤性胸腔积液（MPE）9例（2.6%）。合并胸腔积液组总蛋白、白蛋白、钙、补体C3含量低于无胸腔积液组，乳酸脱氢酶（LDH）含量高于无胸腔积液组（P < 0.05）。多元回归分析显示低C3血症（OR=0.282，95%CI 0.096～0.830，校正P < 0.01）和低水平血清总蛋白（OR=0.979，95%CI 0.966～0.993，校正P < 0.01）是MM合并胸腔积液的独立危险因素；MPE组LDH和腺苷脱氨酶（ADA）含量高于非MPE组（P < 0.05）。 结论 胸腔积液是MM的并发症之一，低C3血症和低水平血清总蛋白是MM合并胸腔积液的独立危险因素，胸腔积液高LDH和ADA水平提示出现MPE的风险增高。有关MM合并胸腔积液、特别是MPE的发病机制尚待进一步研究。

[关键词] 多发性骨髓瘤；胸腔积液；骨髓瘤性胸腔积液；发病机制

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（c）-0031-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical characteristics of multiple myeloma （MM） with pleural effusion. Methods This was a retrospective study. Patients diagnosed of MM from January 2000 to December 2016 in Peking University First Hospital were included. Demographic， clinical and laboratory tests data were collected prospectively and analyzed statistically. Results The overall rate of pleural effusion was 37.4%（130/348） in MM patients， and myelomatous pleural effusion（MPE） rate showed to be 2.6%（9/348）. The levels of total protein （TP）， albumin， calcium， and complement 3 （C3） in the pleural effusion group were lower than those in the non-pleural effusion group， and the LDH level in the pleural effusion group was higher than that in the non-pleural effusion group （P < 0.05）. Hypocomplementemia of C3（OR=0.282， 95%CI 0.096-0.830， P < 0.01） and lower level of TP（OR=0.979， 95%CI 0.966-0.993， P < 0.01） were independent risk factors of pleural effusion production according to multiple Logisitic regression. The levels of LDH and adenosine deaminase （ADA） were higher level in the MPE group than those in the non-MPE group （P < 0.05）. Conclusion Pleural effusion is one of the complications of MM， in which MPE is rare. Hypocomplementemia of C3 and lower level of TP seem to be independent risk factors of pleural effusion production in MM. High level of LDH and ADA in pleural effusion remind the high risk of MPE. The pathophysiology of pleural effusion， especially MPE in MM needs further research in the future.

[Key words] Multiple myeloma； Pleural effusion； Myelomatous pleural effusion； Pathophysiology

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞增生性疾病，恶性增生的浆细胞大量分泌单克隆免疫球蛋白是其典型的病理生理學特点。大量的单克隆免疫球蛋白沉积和细胞因子诱导的炎性反应可累及多个靶器官。胸腔积液是MM的少见并发症之一，有文献报道MM合并胸腔积液者占6%左右[1]，而骨髓瘤性胸腔积液（myelomatous pleural effusion，MPE）则更为罕见[2]。检索国内外相关文献，尚未发现针对MM合并胸腔积液患者临床特点的研究报道。因此，本研究回顾了2000年1月～2016年12月于北京大学第一医院（以下简称“我院”）确诊的MM患者资料，对合并胸腔积液者进行临床总结，以期对未来的临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2000年1月～2016年12月就诊于我院并确诊MM的住院患者。纳入标准：①年龄>18岁；②于我院确诊MM并接受后续治疗。MM诊断标准参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年修订）》[3]。

1.2 研究方法

本研究為回顾性研究。记录患者人口学资料、临床资料和实验室检查资料。根据患者是否合并胸腔积液及胸腔积液的性质分组。MM分期记录确诊时的Durie-Salmon（D-S）分期，以骨髓瘤细胞分泌的单克隆抗体类型对MM分型。胸腔积液的诊断方法包括胸片、胸部CT及胸腔超声检查。MPE的诊断方法包括胸腔积液细胞学检查、胸膜活检和/或胸腔积液流式细胞学检查。血液、尿液实验室检查资料记录患者确诊后接受药物治疗前的空腹静脉血及晨尿检验结果，异常指标判断以样本送检时实验室提供的参考区间为准。

实验室指标检验方法：C反应蛋白（CRP）应用免疫比浊法，白蛋白应用溴甲酚绿法，血肌酐应用苦味酸法，乳酸脱氢酶（LDH）应用酶学速率法，β2-MG、补体C3和C4应用速率散射比浊法。

1.3 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的改用中位数（M）表示，两组间比较采用非参数检验（秩和检验）；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；多因素分析使用多元Logistic回归分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

本研究共纳入MM患者348例，男213例，女135例，平均年龄为（60.76±0.63）岁。按照D-S分期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者分别为29例（8.3%）、44例（12.6%）和270例（77.6%），分期未明者5例（1.4%）。所有MM患者中，IgG型102例（29.3%）、轻链型81例（23.3%）、其他分型78例（22.4%）、分型未明者87例（25.0%）。合并胸腔积液者130例（37.4%），其中进行病理学检查者仅31例，确诊MPE者9例（2.6%），非MPE者22例。

2.2 无胸腔积液患者与合并胸腔积液患者一般资料的比较

对比无胸腔积液患者与合并胸腔积液患者的一般资料，年龄、D-S分期、MM分型、髓外侵犯及溶骨性病变情况差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.3 无胸腔积液患者与合并胸腔积液患者实验室检查指标的比较

对比无胸腔积液患者与合并胸腔积液患者起始治疗前的部分血液指标，合并胸腔积液组总蛋白、白蛋白、钙、补体C3含量低于无胸腔积液组，LDH含量高于无胸腔积液组（P < 0.05）；而两组血常规、红细胞沉降率、CRP、肌酐、补体C4和β2-MG比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

对比无胸腔积液患者与合并胸腔积液患者起始治疗前的部分尿液及骨髓检验指标，两组尿蛋白定量、尿β2-MG及骨髓浆细胞百分比，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.4 MM患者是否合并胸腔积液相关指标的多元回归分析

对上述有统计学意义的相关检验指标进行多元回归分析，结果提示低水平血清总蛋白和低C3血症是MM合并胸腔积液的独立危险因素。见表4。

2.5 非MPE患者与MPE患者胸腔积液检验结果的比较

对比非MPE患者与MPE患者胸腔积液常规及生化检验指标，MPE组LDH和腺苷脱氨酶（ADA）含量高于非MPE组（P < 0.05），而两组比重、有核细胞数、总蛋白、白蛋白、葡萄糖、癌胚抗原（CEA）等比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

MM是浆细胞恶性增殖性疾病，以单克隆浆细胞大量增殖并分泌相应的单克隆免疫球蛋白为主要病理生理学特点。除骨髓受累外，MM亦常侵及多个髓外组织和器官，导致相应的临床表现和器官功能障碍[4]。MM胸部受累可有胸肋骨溶骨性改变、胸部浆细胞瘤、胸部淀粉样变性、纵隔淋巴结侵犯和胸腔积液等表现[5]。本研究发现，本中心合并胸腔积液者占确诊MM患者的37.4%，显著高于文献报道的6%～10.6%[1，6]。上述数据均为单中心统计结果，考虑到不同中心间可能存在选择性偏倚等，MM合并胸腔积液的确切发病率尚待大规模多中心临床研究证实。

补体是人体内重要的免疫调节因子，可以通过经典途径、旁路途径或凝集素途径激活。已有研究者注意到MM患者中存在低补体血症，并推测在MM起病早期已通过经典途径和旁路途径激活补体系统[7-8]。近年来，MM与C3肾小球肾炎的关系逐渐得到关注，有研究发现MM患者中补体旁路途径的异常激活与C3在肾小球中的沉积密切相关[9-11]，进一步证实MM患者中存在补体系统功能异常。本研究发现低C3血症是MM合并胸腔积液的独立危险因素，而补体C4水平则无统计学意义（P > 0.05），提示补体旁路途径可能参与MM胸腔积液的产生过程，但这一结论尚需进一步的临床和基础研究证实。

由于恶性增殖的骨髓瘤细胞大量分泌单克隆免疫球蛋白，MM患者中高免疫球蛋白血症并非罕见。本研究发现低水平血清总蛋白是MM合并胸腔积液的独立危险因素，虽然合并胸腔积液组血清白蛋白含量低于无胸腔积液组（P < 0.05），但其平均值相差较小，因此低水平血清球蛋白则更可能与MM中胸腔积液的生成相关[（44.63±1.80）和（36.28±2.04）g/L，P < 0.05）]。除MPE外，胸腔积液的产生亦与MM继发的充血性心力衰竭、肾功能不全、肺栓塞等相关[1，5]。因此，推测虽然白蛋白是维持血浆胶体渗透压的主要成分，但MM患者中球蛋白亦可能是改变血浆胶体渗透压的重要因素。

有研究者統计MPE发生率约为2.6%[2]，与本研究数据一致。MPE的致病原因包括骨髓瘤胸膜浸润、相邻骨骼和软组织的肿瘤侵犯胸腔、纵隔淋巴结浸润和肺部淀粉样变性等[5，12]。MPE的出现提示MM快速进展且预后不良[13]。血清LDH是反映肿瘤负荷的指标之一，本研究证实MPE患者的胸腔积液LDH水平显著高于非MPE患者（P < 0.05）。有研究报道MPE、乳腺癌等恶性肿瘤患者的胸腔积液ADA水平可能会明显升高[2，14-16]，本研究结果与之相符。胸腔积液ADA升高的原因可能与小部分骨髓瘤细胞表达ADA、局部炎症活动或T淋巴细胞活化有关[17-19]。上述结果提示当MM患者的胸腔积液LDH和/或ADA水平显著升高时，应特别警惕MPE的发生，需通过多种方法反复查找相关证据以免漏诊[20]。

本研究尚有一些不足之处。本研究为单中心回顾性研究，流行病学资料可能存在选择性偏倚，相关数据尚需进一步的多中心大规模临床研究证实。在合并胸腔积液的患者中，取得胸腔积液相关检查数据的例数较少，统计学效度受到一定限制。另外有关MM合并胸腔积液、特别是MPE的发病机制仍待进一步研究。

综上所述，胸腔积液是MM的并发症之一，低C3血症和低水平血清总蛋白是MM合并胸腔积液的独立危险因素，胸腔积液高LDH和ADA水平提示出现MPE的风险增高。有关MM合并胸腔积液、特别是MPE的发病机制尚待进一步研究。

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（收稿日期：2017-02-24 本文編辑：李岳泽）