双侧原发性乳腺癌发病的临床相关性因素分析

索龙格 杨顺娥



双侧原发性乳腺癌发病的临床相关性因素分析

索龙格 杨顺娥

目的 探讨双侧原发性乳腺癌(BPBC)发病的相关因素，为预防及早期治疗双侧原发性乳腺癌提供科学依据。方法 回顾性分析105 例 BPBC 患者的临床资料,并与随机抽取同期收治的 105 例单侧原发性乳腺癌(UBC)患者进行比较。采用卡方检验及非条件二元Logistic单因素和多因素回归方法逐步分析数据。结果 多因素Logistic回归分析结果显示，有家族史(OR=3.077，95%CI:1.244～7.609)、Her-2阳性(OR=2.283，95%CI:1.085～4.803)为双侧原发性乳腺癌的危险因素,年龄>45岁(OR=0.404，95%CI:0.214～0.762)、ER/PR受体阳性(OR=0.417，95%CI:0.218～0.799)为其保护因素。结论 对于具有高危因素的单侧乳腺癌患者建立完善的随访制度，做到早发现早治疗并及时予以内分泌治疗，可降低患者的二次发病率，提高治愈率及生存率。

双侧原发性乳腺癌；保护因素；危险因素

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:916～919)

目前乳腺癌在女性恶性肿瘤中居首位，双侧原发性乳腺癌(bilateral primary breast cancer，BPBC)占其中的1.4%～11.8%[1]，随着乳腺癌发病率的升高，双侧原发性乳腺癌随之逐渐增多[2]，但其研究及报道相对较少，本文就双侧原发性乳腺癌临床资料进行回顾性研究，分析其相关因素与BPBC的发病关系，为今后临床研究及治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2011年1月至2015年12月新疆医科大学附属肿瘤医院共确诊乳腺癌患者6700例，本文收集其中双侧原发性乳腺癌共105例，占同期乳腺癌患者的1.5%。同时随机抽取同期单侧乳腺癌(unilateral breast cancer，UBC)患者105例作为对照组。双侧原发性乳腺癌首侧乳腺癌发病年龄22～80岁，中位年龄46岁，对侧乳腺癌发病年龄26～82岁，中位年龄47岁；分析同期单侧乳腺癌患者发病年龄26～82岁，中位年龄49岁。将双侧乳腺肿瘤同时发病定义为sBPBC(synchronous BPBC)，双侧乳腺癌异时发病定义为mBPBC(metachronous BPBC)。同时性双侧原发性乳腺癌60例，异时性双侧原发性乳腺癌45例。

1.2 诊断标准

临床上诊断原发性双侧乳腺癌参照阚秀等[3]归纳成的5条标准：①组织学类型：双侧乳腺癌组织学类型不同是原发癌的诊断标准，但组织学相同类型不一定为非原发；②原位性病变：可找到原位癌或原位癌演变成浸润癌的病理学证据，即是原发癌最可靠的标准；③生长方式：原发病灶多呈单发生长，转移病灶则偏多发倾向；④单侧乳腺癌发病并根治后5年以上，无局部复发或远处转移证据；⑤排除诊断时已出现远处转移的病例。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计分析；对同、异时性双侧乳腺癌两组患者相关自变量采用χ2检验；对单、双侧原发性乳腺癌进行单因素非条件Logistic回归分析，将单因素分析中有统计学意义的因素采用多因素非条件Logistic回归分析获得校正后的比值比及相应的95%置信区间(CI)，并对其危险性进行分析评估,P< 0.05 定义为有统计学差异。

2 结果

2.1 sBPBC与mBPBC的比较

BPBC病例105例，其中sBPBC 60例，mBPBC 45例。mBPBC的第一癌与第二癌在肿块大小方面有显著性差异(P=0.01)，第二癌发现时相比第一癌病灶直径明显较小，分期也较早(P=0.018)，同时，mBPBC的首侧癌ER/PR受体阳性率低于第二癌(P=0.035)。在病理类型、淋巴结转移数目、Her-2状态、Ki67基因表达水平这些方面，mBPBC第一、二癌间差异无统计学意义。然而，sBPBC的首侧与对侧相比时，上述所有指标，即病理类型、肿块大小、淋巴结转移数目、肿瘤分期、PE/PR受体、Her-2状态、Ki67基因表达水平之间均无统计学差异，见表1。

2.2 单因素非条件Logistic回归分析

单因素分析结果提示：家族史Her-2、Ki67与BPBC的发病呈正相关；而年龄、ER/PR受体与BPBC的发病呈负相关。病理类型、病灶大小、淋巴结转移数目、肿瘤分期、化疗及内分泌治疗与BPBC发病无相关性(表2)。

2.3 多因素非条件Logistic回归分析

在单因素分析的基础上,统计学差异的因素进入多因素非条件Logistic回归模型,多因素Logistic回归分析得到校正后的OR值,其中有统计学差异的因素为年龄、家族史、ER/PR、Her-2，其中年龄>45岁、ER/PR受体阳性为双侧原发性乳腺癌的保护因素，有家族史、Her-2阳性为危险因素。多因素分析得到校正后的激素受体ER/PR的OR值比校正前OR值缩小，保护作用进一步凸显，见表3。

3 讨论

双侧乳腺癌均为原发癌时称为双侧原发性乳腺癌，双侧乳腺癌发病率较低，约占同期乳腺癌患者的1.4%～11.8%[1]，但如今乳腺癌居女性恶性肿瘤谱首位，全球每年新发病例138万[4]，一侧发生乳腺癌，对侧再发乳腺癌风险逐年升高。

表1 同、异时性双侧原发性乳腺癌临床资料对比/例

3.1 sBPBC与mBPBC的分析

mBPBC与sBPBC的定义在目前的各类报道中仍不统一，Huo等[5]的研究认为12个月是区分同、异时性乳腺癌的合适时间界点。而Schwentner等[6]认为9.5个月和4个月为诊断价值最大的分界点。也有研究支持双侧乳腺癌同时发现即为同时性，分别发现时不论间隔时间长短均划分为异时性。本文认同上述标准，即双侧原发性乳腺癌同时发现即为同时性，分别发现则划分为异时性。mBPBC的首侧与对侧相比时，在病灶大小及分期方面差异均有统计学意义(P=0.005，P=0.018)，这可能与患者首侧乳腺癌发生后，患者关注度提高，密切随诊并早期发现相关。ER/PR受体阳性率在mBPBC的首侧与对侧乳腺癌差异中具有统计学意义(36%∶58%，P=0.035)，即ER/PR受体在首侧乳腺癌中阴性率更高，本文此结果与相关研究报道结果相符，Baretta[7]、吴凯南等[8]报道BPBC中激素受体阴性者复发和转移率明显高于阳性患者，5、10年生存率也明显比阳性患者低。Shi等[9]、Kheirelseid等[1]的研究均显示ER、PR阴性是发生双侧乳腺癌的危险因素。另有研究[10-11]表明，对于首侧ER/PR阳性乳腺癌患者，内分泌药物的治疗降低了47%的对侧乳腺癌的发生风险。孔娜等[11]提出，在Ki67表达阳性的乳腺癌中，淋巴结转移概率较高。而Ki67在BPBC中的作用及影响尚无明确的结果，本文研究结果中，对比BPBC首、对侧乳腺癌的Ki67表达均未见统计学差异。sBPBC的首侧与对侧相比时，所有上述指标，即病理类型、肿块大小、淋巴结转移数目、肿瘤分期、HER-2、ER/PR状态、Ki67表达水平均无统计学差异，考虑可能与双侧乳腺癌同时暴露在相同体内、外危险因素中有关。

表2 单、双侧原发性乳腺癌发病相关因素单因素非条件Logistic回归分析/例

表3 单、双侧原发性乳腺癌发病相关因素多因素非条件Logistic回归分析/例

3.2 BPBC与UBC的分析

本文BPBC发病年龄较同期UBC显著提前，>45岁为发生BPBC的保护因素。这与大多数研究相似，如Ibrahim等[12]研究发现BPBC发病年龄正在向越来越年轻化的趋势发展。Hartman[13]一项6550例BPBC患者的调查研究发现年龄≤45岁的BPBC患者首次发病后2～5年内对侧乳腺癌发病率明显高于年龄>45岁的患者。因此，对于年轻乳腺癌患者，做到积极治疗并定期随诊，早期发现并早期诊治，可降低对侧乳腺癌的发生和发展。另外，本研究结果显示有家族史的BPBC患者较UBC显著增多，这也与大多报道结果相同，如Wang[14]研究表明在有乳腺癌家族史的BPBC患者是其在单侧乳腺癌中的4倍。Kheirelseid[1]研究显示乳腺癌家族史患者发病年龄也更早。所以对于具有乳腺癌家族史患者，需严密随诊，降低患者的二次发病率。与UBC相比，本文中ER/PR受体阳性为BPBC的保护因素，这与相关文献报道相一致[7,8,15]，即双侧原发性乳腺癌ER、PR阴性率较单侧乳腺癌高，可表明ER/PR受体阴性者复发和转移率明显高于阳性患者，5年、10年生存率也明显低于阳性患者。Beckmann等[16]的研究表明双侧乳腺癌，首侧癌发生后接受内分泌治疗的比例相对单侧乳腺癌较低。对于首侧ER/PR受体阳性患者，予以内分泌治疗是重要的预防对侧复发的手段。本文中Her-2阳性为BPBC发生的危险因素，这与目前大部分研究相符。如Safal等[17-18]发现在浸润性癌中，双侧原发性乳腺癌HER-2过表达状况高于单侧乳腺癌。在本研究中单因素非条件logistic回归结果显示，Ki67表达水平与BPBC的发病呈正相关，但多因素非条件logistic回归校正后，Ki67表达水平与BPBC的发生无相关性。BPBC首侧癌与UBC在病理类型方面未表现出统计学差异。但多数学者认为多中心性、浸润性导管癌及浸润性小叶癌是BPBC的危险因素，Marpeau等[19]研究也发现首侧乳腺癌为小叶癌时，患者再次发生对侧乳腺癌的风险较高。但也有学者如Vuoto等[20]认为患双侧乳腺癌的风险性与其组织学类型无明显关联。本文研究发现BPBC首侧癌与UBC在病灶大小、淋巴结转移数目、分期中无统计学意义，这说明初次发病时BPBC与UBC在生长速度方面无明显差异。同时，化疗及内分泌治疗在BPBC及UBC的影响在本文中未见统计学差异，有待进一步深入研究。

[1] Kheirelseid EA，Jumustafa H,Miller N,et al.Bilateral bre- ast cancer:analysis of incidence,outcome,survival and disease characteristics〔J〕.Breast Cancer Res Treat,2011,126(1):131-140.

[2] Chen JJ,Wang Y,Xue JY,et al.A clinicopathological study of early-stage synchronous bilateral breast cancer:a retrospective evaluation and prospective validation of potential risk factors〔J〕.PLoS One,2014,9(4):e95185.

[3] 阚 秀.乳腺癌临床病理学〔M〕.北京:北京医科大学,中国协和医科大学联合出版社,1993:98-102.

[4] Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[5] Huo D,Melkonian S,Rathouz PJ,et al.Concordance in histological and biological parameters between first and second primary breast cancers〔J〕.Cancer,2011,117(5):907-915.

[6] Schwentner L,Wolters R,Wischnewsky M,et al.Survival of patients with bilateral versus unilateral breast cancer and impact of guideline adherent adjuvant treatment:a multi-centre cohort study of 5292 patients〔J〕.Breast,2012,21(2):171-177.

[7] Baretta Z,Olopade OI,Huo D.Heterogeneity in hormone-receptor status and survival outcomes among women with synchronous and metachronous bilateral breast cancers〔J〕.Breast,2015,24(2):131-136.

[8] 吴凯南,吴诚义,竺东长,等.无腋淋巴结转移乳腺癌患者孕激素受体检测的预后价值〔J〕.中华外科杂志,2001,39(5):344.

[9] Shi YX,Xia Q,Peng RJ,et al.Comparison of clinicopathological characteristics and prognoses between bilateral and unilateral breast cancer〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol,2012,138(4):705-714.

[10] Alkner S，Bendahl PO，Ferno M，et al.Tamoxifen reduces the risk of contralateral breast cancer in premenopansal women：Results from a controlled randomised tria1〔J〕.Eur J Cancer，2009，45(14)：2496-2502.

[11] 孔 娜，高庆坤， 段秀庆.双侧乳腺癌中K i67和VEGF的表达及临床分析〔J〕.现代生物医学进展，2013，13(5)：998-1000.

[12] Ibrahim NY,Sroor MY,Darwish DO.Impact of bilateral breast cancer on prognosis:synchronous versus metachronous tumors〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(3):1007-1010.

[13] Hartman M,Czene K,Reilly M,et al.Incidence and prognosis of synchronous and metachronous bilateral breast cancer〔J〕.J Clin Oncol,2007,25(27):4210-4216.

[14] Wang T,Liu H,Chen KX,et al.The risk factors and prognosis of bilateral primary breast cancer:a comparative study with unilateral breast cancer〔J〕.Oncol Res,2011,19(3-4):171-178.

[15] 庄新荣,王 彤,张 勤,等.双侧原发性乳腺癌的分子生物学特征〔J〕.肿瘤,2011,31(11):1031-1035.

[16] Beckmann KR,Buckingham J,Craft P,et al.Clinical characteristics and outcomes of bilateral breast cancer in all Australian cohort〔J〕.Breast,2011,20(2):158-164.

[17] Safal M,Lower EE,Hasselgren PO,et al.Bilateral synchronous breast cancer and HER-2/neu 0verexpression〔J〕.Breast Cancer Res Treat,2002,72(3):195-201.

[18] 吕明丽，张 晟，刘 红，等.双侧原发性乳腺癌ER、PR及HER-2表达特征及其与预后的关系〔J〕.中华乳腺病杂志(电子版)，2009，3(1)：32-40.

[19] Marpeau O,Ancel PY,Antoine M,et al.Synchronous bilateral breast cancer:risk factors,diagnosis,histology and treatment〔J〕.Gynecol Obstet Fertil,2008,36(1):35-44.

[20] Vuoto HD,García AM,Candás GB,et al.Bilateral breast carcinoma:clinical characteristics and its impact on survival〔J〕.Breast J,2010,16(6):625-632.

(编辑：吴小红)

Correlation Analysis of Clinical Related Factors of Bilateral Primary Breast Cancer

SUOLongge,YANGShun’e.

AffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,830011

Objective To explore the related factors of bilateral primary breast cancer(BPBC),and provide a scientific basis for the prevention and treatment of BPBC.Methods Clinical data of 105 BPBC patients and 105 unilateral primary breast cancer (UBC) patients were retrospectively analyzed,the related factor were analyzed by univariate and multivariate non-conditional logistic regression.Results Multivariate conditional logistic regression analysis showed that family history(OR=3.077，95%CI:1.244～7.609)、Her-2 positive expression(OR=2.283，95%CI:1.085～4.803)were risk factors for BPBC,and age>45(OR=0.404，95%CI:0.214～0.762)、ER/PR positive expression(OR=0.417，95%CI:0.218～0.799)were protection factor.Conclusion Establish an improved follow-up system for UBC patients who have high risk factors to get early detection and treatment,and reduce the incidence rate of BPBC.

Bilateral primary breast cancer(BPBC);Protective factor;Risk factor

830011 新疆医科大学附属肿瘤医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.013

R737.9

A

1001-5930(2017)06-0916-04

2017-01-22

2017-04-20)