89Sr、双膦酸盐及二者联合治疗肿瘤多发性骨转移的系统评价

郭 佳, 宋文忠

(四川省医学科学院, 四川省人民医院, 四川 成都, 610072)



89Sr、双膦酸盐及二者联合治疗肿瘤多发性骨转移的系统评价

郭 佳, 宋文忠

(四川省医学科学院, 四川省人民医院, 四川 成都, 610072)

目的 系统分析89Sr、双膦酸盐及89Sr联合双膦酸盐(联合用药)治疗肿瘤多发性骨转移的疗效，并进行Meta分析。方法 检索MEDLINE、EMBASE、The Cochrane Library、CBMdisc、CNKI，同时手检《同位素》、《肿瘤》、《中华核医学与分子影像杂志》、《中华放射肿瘤学杂志》，纳入对比分析89Sr、双膦酸盐、联合用药治疗肿瘤多发性骨转移疗效的临床研究。对纳入研究进行质量评价，并应用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果 纳入随机对照研究7篇，半随机对照研究1篇，非随机对照研究7篇，共1 196例患者。Meta分析显示，联合用药治疗肿瘤多发性骨转移患者与分别单独使用89Sr或双膦酸盐相比，在缓解疼痛、提高患者生活质量和减少/缩小骨转移灶方面的差异有统计学意义(P<0.01)。结论 联合用药可更有效地缓解疼痛，提高患者生活质量和减少/缩小转移灶。

89Sr;89SrCl2; 双膦酸盐; 多发性骨转移; 系统评价

骨骼是恶性肿瘤患者常见的转移部位。肿瘤多发性骨转移可导致剧烈疼痛、活动障碍等不良反应。减轻患者骨痛、提高患者生活质量是临床医生面临的主要问题。化疗、激素、止痛药物均能缓解疼痛，但有严重不良反应。外放射治疗仅可用于局限性骨转移病灶的治疗。89Sr对骨转移灶中的成骨性病灶有良好的靶向性，通过发射β射线进行内照射治疗，达到减轻骨痛、抑制病灶发展的目的。双膦酸盐类药物可抑制破骨细胞活性，起到抗骨质吸收的作用[1-2], 并能促进成骨反应[3-4]。目前共有3代双膦酸盐类药物，其中以第2代的帕米膦酸钠(商品名为博宁)、氯膦酸钠(商品名为骨膦)和第3代的唑来膦酸应用较广泛。89Sr和双膦酸盐是目前常用的治疗肿瘤多发性骨转移的药物。对肿瘤多发骨转移患者，是单独选用89Sr或双膦酸盐，还是二者联合治疗，目前尚未形成共识。为了解89Sr、双膦酸盐及联合用药治疗肿瘤多发性骨转移的疗效，本研究对相关文献进行了系统评价，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

2个研究者独立检索以下数据库: MEDLINE(1966年1月—2012年5月)、EMBASE(1984—2012年)、The Cochrane Library(2012年第1期)、中国生物医学文献光盘数据库(1978年1月—2012年5月)、中国学术期刊全文数据库(1994年1月—2012年5月)。英文数据库以“89Sr”、“89SrCl2”、“strontium chloride”、“bisphosphonates”、“bone metastases”为主题词检索; 中文数据库以“89Sr”、“89SrCl2”、“89锶”、“氯化锶”、“双膦酸盐”、“骨膦”、“博宁”、“唑来膦酸”、“多发性骨转移”等为检索词。手检《同位素》、《肿瘤》、《中华核医学与分子影像杂志》、《中华放射肿瘤学杂志》，检索年限从2000年1月—2012年5月。同时从参考文献中追溯文献。

1.2 文献纳入标准和排除标准

纳入涉及89Sr、双膦酸盐及联合用药治疗肿瘤多发性骨转移患者疗效评价的临床对照研究，不论随机、隐藏、盲法与否。无出版日期及语种限制。研究对象为诊断明确的恶性肿瘤多发骨转移患者，不论种族、性别、年龄、国籍。治疗方法包括89Sr内照射治疗、双膦酸盐治疗及联合治疗。疗效判定：疼痛减轻、病灶数目减少/体积缩小、生活质量改善、止痛药用量减少。不良反应：发热、恶心、呕吐、骨痛加重、骨髓抑制等。

1.3 文献质量评价

采用Cochrane系统评价指南的质量评价标准，以Jadad质量记分法对纳入研究进行质量评价。1～2分为低质量, 3～5分为高质量。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.0软件行Meta分析。进行Meta分析前，用χ2检验分析各研究结果间的异质性(检验水准P=0.1)。当实验结果存在异质性时用随机效应模型，反之用固定效应模型。分类变量采用相对危险度(RR)值及其95%的可信区间(CI)作为效应量，效应量以95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。若研究数据不足以进行Meta分析，则只对其进行定性分析。

2 结 果

纳入随机对照研究7篇[10-11, 13-16, 18], 半随机对照研究1篇[5], 非随机对照研究7篇[6-9, 12, 17, 19], 共1 196例患者。发表语种为英文和中文。纳入研究的方法学质量评价见表1。纳入研究的基本情况见表2。15项研究均纳入诊断明确的恶性肿瘤多发骨转移患者，但部分研究[6, 9, 10, 15, 18-19]只纳入较单一的肿瘤类型。5个研究[6, 10, 12, 13, 15]的组间基线一致。仅Storto 等[6]阐明了排除标准(排除WBC<2 000/mm3、PLT<150 000/mm3、血肌酐>2.0 mg/dL、治疗前8周内接受过外放射、化疗、放射性核素治疗的患者)。15项研究在药物使用的剂量、频率、疗程、给药先后顺序方面不一致。15项研究均从下列的一个或多个方面对药物的疗效进行评价，包括疼痛有无减轻、骨转移灶数目有无减少或体积是否缩小、生活质量有无改善、止痛药用量有无减少。89Sr、双膦酸盐及联合用药治疗肿瘤多发性骨转移的Meta分析见表3。

表1 15项纳入研究的方法学质量评价

SR指半随机, NR指非随机, NC指随机方法不清楚, N指无。

89Sr、双膦酸盐与联合用药在缓解疼痛方面比较,89Sr 与双膦酸盐差异无统计学意义(P=0.50),89Sr与联合用药、双膦酸盐与联合用药之间在缓解疼痛方面比较: 10项纳入研究[5-9, 11, 13-14, 16, 19]无异质性。疗效总体效应量P<0.0001, 表明二者在缓解疼痛方面的差异有统计学意义，联合用药能更有效地缓解疼痛。在缓解疼痛方面比较, 10项纳入研究[5-9, 12, 15, 17-19]之间无异质性。疗效总体效应量P<0.00001, 表明二者在缓解疼痛方面差异有统计学意义，联合用药能更有效地缓解疼痛。89Sr与双膦酸盐在改善患者生活质量方面比较, 4项纳入研究[5, 7, 9, 19]无异质性，疗效总体效应量P=0.28, 表明二者在改善患者生活质量方面的差异无统计学意义。89Sr与联合用药在提高生活质量方面比较, 6项纳入研究[5, 7, 9, 13-14, 19]无异质性，疗效总体效应量P<0.00001, 表明二者在改善患者生活质量方面差异有统计学意义，联合用药能更有效地提高患者生活质量。双膦酸盐与联合用药在提高生活质量方面比较，4项纳入研究[5, 7, 12, 19]无异质性，疗效总体效应量P<0.00001, 表明二者在改善患者生活质量方面差异有统计学意义，联合用药能更有效地提高患者生活质量。89Sr与双膦酸盐在减少/缩小骨转移灶方面比较, 4项纳入研究[7, 9-10, 19]无异质性，疗效总体效应量P=0.41, 表明二者在减少/缩小骨转移灶方面差异无统计学意义。89Sr与联合用药在减少/缩小骨转移灶方面比较, 6项纳入研究[7, 9, 11, 13, 16, 19]有异质性，采用随机效应模型。疗效总体效应量P=0.008, 表明二者在减少/缩小骨转移灶方面的差异有统计学意义，联合用药更有利于减少/缩小骨转移灶。双膦酸盐与联合用药在减少/缩小骨转移灶方面比较, 6项纳入研究[7, 9, 12, 15, 17, 19]之间有异质性。疗效总体效应量P=0.008, 表明二者在减少/缩小骨转移灶方面差异有统计学意义，联合用药更有利于减少/缩小骨转移灶。Storto G等[6]研究显示,89Sr、唑来膦酸及联合用药均可减少止痛药的用量，以联合用药为著。张建国等[15]研究显示，唑来膦酸和联合用药均可使患者的PSA显著下降，二者的效果相近。

表2 15项纳入研究的基本情况

① 表示疼痛减轻; ② 表示骨转移灶数目减少/体积缩小; ③ 表示生活质量提高; ④ 表示止痛药用量减少。

表3 15项纳入研究的Meta分析结果

Bis表示双膦酸盐, Com表示联合用药。

3 讨 论

纳入的15项研究在随机方法、盲法、分配方案隐藏方面均存在不足，选择性偏倚、测量性偏倚和实施性偏倚存在的可能性大，影响了研究结果的质量。15项研究的纳入标准相似。9项研究[5, 7-8, 11-12, 13-14, 16-17]纳入多种恶性肿瘤类型, 6项研究[6, 9, 10, 15, 18-19]只纳入乳腺癌、前列腺癌、肺癌中的一种或两种。各种恶性肿瘤均可发生骨转移，且不同肿瘤类型导致的骨转移各有特点，如前列腺癌以成骨性骨转移为主，乳腺癌以溶骨性骨转移为主。所以，对纳入对象的选择不应局限于某种或某几种肿瘤类型，以避免选择性偏倚对结果产生影响。

多种因素可影响治疗效果，如近期接受过放化疗、核素内照射治疗、白细胞和血小板计数低等。因此，阐明排除标准非常重要。除Storto G等[6]有明确的排除标准外，其余的研究均没有说明排除标准，存在选择性偏倚的可能。一般以样本含量大于50或60例为大样本[20]。有10项研究[5, 7-11, 13-14, 16, 19]符合大样本要求。样本量的计算基于多种因素，如患者基线情况的一致性、各干预组结局指标的事件发生率等[21]。15项研究均未说明样本含量的估算依据，且组间例数不等，因此，纳入的研究对象不能充分代表总体特征，其结论缺乏充分依据。

纳入研究组间基线情况一致可保证各研究对象之间具有可比性，有利于对干预措施作出结论。有5个研究[6, 10, 12, 13, 15]的组间基线情况一致，其余研究均未进行基线资料的描述和统计学分析，因此所得结论缺乏可靠性。纳入的15项研究在药物剂量、使用频率、疗程方面各有不同，这些因素可能会对药物的疗效产生影响。有研究表明[22], 同时使用89Sr和双膦酸盐治疗转移性骨痛安全、有效，纳入研究中二者均为先后使用，多为89Sr 在前双膦酸盐在后。药物作用的先后顺序对疗效是否有影响、影响有多大，尚需进一步研究。15项研究在疗效判定标准方面也不一致，但均从不同方面反映了干预措施的疗效。

不良反应是疗效判定中的重要内容。14项研究均报道了不良反应，主要是轻度骨髓抑制和短期内骨痛加重(患者可忍受)，可于治疗中或治疗后逐渐恢复。因此，治疗措施是安全可行的。对于肿瘤多发骨转移伴骨痛的患者，治疗的主要目的是缓解疼痛、提高生活质量。89Sr注射一次后可持续止痛3～6个月[23-26],89Sr滞留在骨肿瘤部位100 d以上，病变部位可极大地获取辐射剂量[27-29], 故随访时间多为3～6个月。

Meta分析结果显示，联合用药较分别单独使用89Sr或双膦酸盐的止痛效果好，能更有效地提高患者的生活质量，更有利于减少/缩小骨转移灶。89Sr与双膦酸盐在上述3个方面的治疗效果相近。各纳入研究所得结果与Meta分析结果保持一致。89Sr内照射直接杀伤肿瘤细胞，对成骨病灶效果好; 双膦酸盐抑制破骨细胞活性、促进成骨; 二者起协同作用。比较三者在减少/缩小骨转移灶方面的效果差异时，纳入研究的置信区间都较宽，可能与发表偏倚和选择性偏倚有关。

综上所述，目前的研究结果显示89Sr联合双膦酸盐治疗肿瘤多发性骨转移患者，能更有效地镇痛、提高患者生活质量和减少/缩小骨转移灶。但纳入研究在随机、盲法、分配隐藏、基线水平等方面存在缺陷，结果存在一定偏倚。所以，要获得89Sr、双膦酸盐及二者联合治疗肿瘤多发性骨转移的可靠证据，还需进行更高质量的随机对照试验来提高论证强度。

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A systematic study of89Sr, bisphosphonates and89Sr plus bisphosphonates therapy for patients with bone metastases

GUO Jia, SONG Wenzhong

(Sichuan Academy of Medical Sciences, Sichuan Provincial People′s Hospital, Chengdu, Sichuan, 610072)

Objective To assess the efficacy of89Sr, bisphosphonates and89Sr plus bisphosphonates (combined therapy) for patients with bone metastases. Methods Authors searched MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Library, CBMdisc and CNKI. Isotopes, Tumor, Chinese Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, Chinese Journal of Radiation Oncology were manually searched. Effects of89Sr, bisphosphonates and combined therapy for bone metastases were analyzed. The quality of each study was evaluated. Meta-analysis was performed by RevMan 5.0 software. Results Totally 7 randomized controlled trials, 1 semi-randomized controlled trial and 7 non-randomized controlled trials were selected (1196 patients). Compared with89Sr and bisphosphonates, combined therapy was stronger in bone pain relief, improving life quality and decreasing lesions or reducing volume of bone metastases (P<0.01). Conclusion Combined therapy can relieve bone pain, improve life quality and decrease lesions or reduce volume of bone metastases.

89Sr;89SrCl2; bisphosphonates; multiple bone metastases; systematic assessment

2016-12-24

四川省卫生厅科研课题(130911)

R 730.23

A

1672-2353(2017)11-054-05

10.7619/jcmp.201711017