2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清脂联素和视黄醇结合蛋白4水平变化及临床意义

杨 欢, 施 敏 , 董惠幸, 彭永德

(1. 上海交通大学附属第一人民医院 内分泌科, 上海, 200080;2. 上海交通大学医学院附属同仁医院, 上海, 200336)



2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清脂联素和视黄醇结合蛋白4水平变化及临床意义

杨 欢1,2, 施 敏2, 董惠幸2, 彭永德1

(1. 上海交通大学附属第一人民医院 内分泌科, 上海, 200080;2. 上海交通大学医学院附属同仁医院, 上海, 200336)

目的 了解合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的2型糖尿病(T2DM)患者的血清脂联素(ADPN)和视黄醇结合蛋白4(RBP4)水平。方法 T2DM合并OSAHS组患者155例，按照睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)再分为轻(62例)、中(53例)、重(40例)3个亚组; 单纯OSAHS组35例，单纯T2DM组42例，以同期38例健康体检人群为对照组。采用ELISA法检测血清ADPN和RBP4水平。 结果 与对照组比较，各组的RBP4水平显著升高，而ADPN水平显著降低(P<0.01); OSAHS合并T2DM各亚组中, RBP4水平随AHI水平的升高而升高, ADPN水平则相反(P<0.01)。 结论 血清ADPN和RBP4水平与T2DM合并OSAHS患者的严重程度密切相关。

睡眠呼吸暂停低通气综合征; 睡眠呼吸暂停低通气指数; 2型糖尿病; 脂联素; 视黄醇结合蛋白4

2型糖尿病(T2DM)与睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)常合并存在。OSAHS患者中糖代谢异常的发生率超过50%, 糖尿病的发病率可超过40%; 糖尿病患者中OSAHS 患病率高达23%[1]。OSAHS 加重IR、糖代谢紊乱及糖尿病相关血管并发症的发生，糖尿病加速OSAHS 疾病的进展，而胰岛素抵抗是其病理生理机制中一个重要环节。脂联素(ADPN)是最早发现的与胰岛素抵抗、代谢综合征呈负相关的因子[2]。视黄醇结合蛋白4(RBP4)与肥胖、糖尿病的胰岛素抵抗等有密切关系。本研究通过测定OSAHS伴T2DM患者的血清ADPN和RBP4水平，探讨这两种脂肪因子与疾病的相关性和变化规律，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

T2DM合并OSAHS组(T2DM+OSAHS组)为2014年6月—2016年2月在上海市同仁医院住院的155例OSAHS合并T2DM患者，其中男102例，女53例，年龄38～78岁，平均年龄53.8±13.2岁。通过睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)再将其分为3个亚组，分别为轻度组(62例，其中男42例，女20例，平均年龄47.2±10.5岁)、中度组(53例，其中男33例，女10例，平均年龄49.1±9.2岁)、重度组(40例，其中男39例，女11例，平均年龄48.7±11.7岁)。单纯OSAHS组(OSAHS组)为35例同期住院或门诊的不合并T2DM的OSAHS患者，男26例，女9例，平均年龄50.1±11.2岁。单纯T2DM组(T2DM组)为同期42例不合并OSAHS的T2DM患者，男31例，女11例，平均年龄50.6±9.5岁。38例无鼾症病史的门诊健康体检者为对照组，男28例，女10例，平均年龄49.3±10.7岁。研究方案经院伦理委员会讨论通过，所有研究对象均签署了知情同意书。所有研究对象均在清晨空腹测定或计算体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、血压，连续测量3次取其平均值。排除标准：排除呼吸道解剖性狭窄的患者，如扁桃体肥大、鼻息肉、舌根部淋巴组织增生等; 排除肝脏疾病，包括肝功能不全、慢性肝炎和非酒精性脂肪肝等; 排除肾功能不全或肾小管疾病; 排除自身免疫性疾病; 排除妊娠; 排除恶性肿瘤; 排除近期有感染或严重创伤; 排除近期使用类固醇激素或抗炎药物。

1.2 治疗方法

① 睡眠监测。采用SOMNOmedics GmbH公司生产的SOMNOscreen pius PSG+型多导睡眠仪进行睡眠监测。诊断和严重程度分级参照中国睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)的标准，即AHI为5～15次/h为轻度; AHI为16～30次为中度; AHI超过30次者为重度。同时采集夜间最低外周血氧饱和度(L-SaO2)、夜间平均血氧饱和度(M-SaO2)，血氧饱和度低于90%的时间占总监测时间的百分比(SIT90)等相关参数。② 糖尿病的诊断。符合中国2型糖尿病防治指南2013年版推荐的诊断标准，采用葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法测定血糖。③ 血清RBP4测定。患者清晨空腹采静脉血5 mL, 3 000 r/min离心5 min, 采取血清后放置-70 ℃冰箱保存，集中后采用Uscn Life Science公司生产的ELISA试剂盒进行批量检测。④ 血清ADPN测定。空腹采取静脉血, 3 000 r/min离心5 min分离血清, -70 ℃冰箱保存，采用深圳依诺金生物科技有限公司生产的ELISA试剂盒进行批量检测。仪器为美国BIO-RAD公司的630型酶标仪。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。对于连续型变量，结果以均数±标准差表示; 分类变量以例数[n(%)]表示。运用Kolmogorov-Simrnov统计学检验方法进行数据正态性检验，不符合正态分布时进行数据变换使其符合正态分布(HOMA-IR是非正态分布，进行自然对数转化后符合正态分布)。多组计量资料的比较采用方差分析，如果存在统计学差异，进一步的比较采用SNK法进行两两比较; 计数资料的比较采用卡方检验; 两个因素之间的相关性采用Logistic回归分析(两个因素需满足正态分布，否则进行数据变换成为正态分布)。显著性检验水准均取双侧α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

4组年龄、性别无显著差异(P>0.05); T2DM合并OSAHS组与其他3组比较，腰臀比、收缩压、舒张压有显著差异(P<0.05), 见表1。各组间呼吸参数的比较, OSAHS与T2DM+OSAHS组各项指标无显著差异，但与T2DM组比较有显著差异(P<0.05), 见表2。各组生化指标比较显示, T2DM合并OSAHS组与其他各组比较有显著差异(P<0.05), 见表3。4组血清ADPN、RBP4水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。单纯OSAHS组与单纯T2DM组相较, RBP4与ADPN水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。在不同程度OSAHS组中，随着病情的严重程度的增加，血清RBP4水平逐渐升高，而ADPN水平逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表1 4组一般情况比较

与对照组比较, *P<0.05; 与T2DM组比较, #P<0.05; 与OSAHS组比较, △P<0.05。

表2 3组呼吸参数的比较

与T2DM组比较, *P<0.05。

表3 各组间生化指标比较

与对照组比较, *P<0.05; 与T2DM组比较, #P<0.05; 与OSAHS组比较, △P<0.05。

表4 4组ADPN、RBP4水平比较

与对照组比较, *P<0.05; 与OSAHS组及T2DM组比较, #P<0.05。

表5 OSAHS合并T2DM组各亚组RBP4和ADPN水平比较

与轻度OSAHS组比较, *P<0.05; 与中度OSAHS组比较, #P<0.05。

通过对T2DM合并OSAHS组行相关性分析，发现血清RBP4与性别/年龄、BMI、WHR、FPG、TC、TG、LDL-C、Fins、lgHOMA-IR均呈正相关(r=0.373、0.358、0.514、0.598、0.451、0.362、0.319、0.355、0.453、0.502,P<0.05), 血清RBP4与HDL-C、ADPN呈负相关(r=-0.370、-0.816,P<0.05), 而血清ADPN水平与之相反。未发现血清RBP4、ADPN与收缩压、舒张压有相关性(P>0.05)。见表6。对所有患者血清RBP4、ADPN与呼吸参数的相关性分析发现，血清RBP4水平与AHI、L-SaO2、M-SaO2、SIT9严重程度正相关，而血清ADPN水平则呈负相关(P<0.05)。见表7。

表6 T2DM合并OSAHS组RBP4、ADPN水平和各临床指标的相关性分析

△自然对数转化。

表7 RBP4、ADPN水平与呼吸参数的相关性分析

3 讨 论

在单纯OSAHS和单纯T2DM患者中，血清RBP4水平均升高，当两种疾病同时存在时，血清RBP4水平更高，而血清ADPN的水平变化则相反。近年来，有关OSAHS患者中T2DM的高发病率时有报道[3], 其中的机制并不十分明确，已知OSAHS患者反复的低氧可通过NF-kB和HIF-1α的活化，导致脂肪细胞炎症基因和某些脂肪因子基因的表达，使多种脂肪细胞分泌增加[4], 同时通过抑制脂联素mRNA的合成，抑制脂肪细胞分泌脂联素[5], 这些炎症和脂肪因子的紊乱可直接抑制葡萄糖转运因子(GluT4)表达，降低受体酪氨酸激酶(RTKs)活性，引起胰岛素抵抗[6-7]。作为一个重要脂肪因子的RBP4与胰岛素抵抗的相关性，国内外研究结论不一致。用重组RBP4注射小鼠可诱发胰岛素抵抗，而RBP4基因缺乏的小鼠胰岛素敏感性增加[8]。Graham[9]发现RBP4水平与胰岛素抵抗正相关。在Janke[10]的研究中，血浆RBP4水平与IR无相关性。本文发现，同时罹患OSAHS和T2DM的患者比仅有单一疾病的患者有较高的RBP4水平， 血清RBP4水平与各呼吸参数的严重程度正相关，与BMI、WHR、FPG、TC、TG、LDL-C、Fins、lg HOMA-IR等代谢指标均呈现正相关，提示RBP4与缺氧和胰岛素抵抗之间的密切关系，与Graham的结论一致。RBP4可能是介导OSAHS患者胰岛素抵抗的一个因素，或许是OSAHS与T2DM发病机制中互为联结的纽带之一。ADPN是胰岛素抵抗机制中的保护性脂肪因子，以往的研究[11]显示，低氧和糖代谢紊乱同时存在时, ADPN水平更低, ADPN与RBP4存在负相关关系，本研究有类似发现。RBP4与脂联素之间的负相关联也提示RBP4可能参与胰岛素抵抗和糖尿病的发生发展。血清ADPN和RBP4水平与T2DM合并OSAHS患者的严重程度之间的密切关系，提示两者可能在T2DM合并OSAHS患者的病理生理改变中有一定的意义，血清RBP4和ADPN水平有希望成为监测病情严重程度和疗效的有效指标。

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Changes of adiponectin and retinol-binding protein 4 in patientswith obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and type 2 diabetes mellitus and their clinical significance

YANG Huan1,2, SHI Min2, DONG Huixing2, PENG Yongde1

(1. Department of Endocrinology, The First People′s Hospital Affiliated to ShanghaiJiaotong University, Shanghai, 200080; 2. Tongren Hospital Affiliated to Medical College of Shanghai Jiaotong University, Shanghai, 200336)

Objective To explore the levels of serum adiponectin (ADPN) and retinol-binding protein 4 (RBP4) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome (OSAHS). Methods A total of 155 patients with T2DM and OSAHS were selected and divided into mild group (n=62), moderate group (n=53) and severe group (n=40) according to apnea-hypopnea index (AHI), 35 OSAHS patients were designed as OSAHS group, 42 T2DM patients were selected as T2DM group, and 38 healthy controls were selected as control group. Serum ADPN and RBP4 levels were detected by ELISA. Results Compared with healthy controls, the serum level of RBP4 significantly increased and the ADPN level significantly decreased in the other three groups (P<0.01). In subgroups of OSAHS and T2DM group, the level of RBP4 increased with increasing of AHI level, ADPN level is on the contrary (P<0.01). Conclusion The serum levels of ADPN and RBP4 are closely related with the severity of T2DM patients with OSAHS.

obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome; apnea-hypopnea index; type 2 diabetes mellitus; adiponectin; retinol-binding protein 4

2017-01-14

上海市长宁区科学技术委员会科研基金(CNKW2014Z02)

彭永德

R 441.8

A

1672-2353(2017)11-031-04

10.7619/jcmp.201711010