阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗肝炎后肝硬化的效果及安全性分析

潘爱欢+郭锐华+老成康

[摘要]目的 研究对比阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定（LAM）及恩替卡韦（ETV）单药治疗肝炎后肝硬化患者的疗效差异。方法 选取2012年12月～2015年10月在我院治疗的120例乙肝肝硬化患者，随机分为对照组和观察组各60例，两组患者均予常规对症支持治疗，对照组予恩替卡韦治疗，治疗组予阿德福韦酯联合拉米夫定治疗，两组均治疗1年，分别比较两组治疗1个月、2个月、半年、1年时乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）转阴率和乙肝E抗原（HBeAg）血清学转换率，比较治疗前及治疗1年后两组患者Child-Pugh评分，清蛋白（ALB）、总胆红素（TBiL）、谷丙转氨酶（ALT）、凝血酶原活动度（PTA）水平及治疗后有无不良反应。结果 比较两组患者治疗1个月～1年后HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗前及治疗1年后各组相比ALT、TBiL水平、Child评分均明显降低，PTA水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗1年后，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论 阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗肝炎后肝硬化疗效显著，且安全，值得临床推广应用。

[关键词]阿德福韦酯；拉米夫定；恩替卡韦；乙肝肝硬化

[中图分类号] R512.62 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）05（c）-0079-03

[Abstract]Objective To study the curative effects of Adefovir ester （ADV） joint Lamivudine （LAM） and Entecavir （ETV） monotherapy in patients with cirrhosis after hepatitis.Methods 120 cases who had hepatitis B cirrhosis treated in our hospital between December 2012 to October 2015 were seleeted，they were randomly divided into control group and observation group，with 60 cases in each group，patients of two groups were given conventional support treatment，control group was given Entecavir treatment，the treatment group was given Adefovir ester joint Lamivudine treatment，after 1 month，2 months， 6 months，1 year treatment， hepatitis B virus DNA（HBV DNA） turn rate and hepatitis B e antigen （HBeAg） serological conversion rate of two groups were compared，before and 1 year after treatment Child-Pugh score，albumin （propagated），total bilirubin （TBiL），alanine aminotransferase （ALT），prothrombin activity（PTA） level，and the presence of adverse reactions after treatment of two groups were compard.Results Two groups of patients in the treatment of 1 month to 1 year was compared with HBV-DNA overcast rate，HBeAg serological conversion rates，there was no statistically significant difference （P>0.05）；before treatment and after 1 year of therapy，ALT，TBiL level，Child scores of the two groups were significantly lower，PTA level increased significantly，the difference was statistically significant（P<0.05）.1 year after treatment，the incidence of adverse reactions in patients with similar between the two groups had no statistical significance （P>0.05）.Conclusion Adefovir ester and Lamivudine combination therapy of hepatitis B cirrhosis of the liver curative effect is distinct，and safe and worthy of clinical promotion.

[Key words]Adefovir ester；Lamivudine；Entecavir；Hepatitis B cirrhosis of the liver

慢性乙型病毒性肝炎治療目标为抑制病毒复制、改善肝纤维化、延缓病情向肝硬化及肝癌发展，从而降低死亡率[1]。我国有关慢性乙肝防治指南中提到：目前抗病毒药物主要包括核苷类似物及干扰素；而干扰素会导致肝衰竭，对失代偿期肝硬化患者禁用，代偿期肝硬化患者也应慎用[2-4]。核苷类似物目前常用的有恩替卡韦、阿德福韦酯等，由于目前病毒耐药率逐渐上升，是否能选择两种无交叉耐药的药物联合抗病毒治疗，临床并无定论。本研究以阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗乙肝肝硬化，观察其临床效果及安全性，旨在为乙肝肝硬化患者抗病毒治疗提供参考依据。现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2012年12月～2015年10月在我院治疗的120例乙肝肝硬化患者，诊断均符合慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）标准[2]；排除非初治患者、疑有或合并肝癌患者、妊娠或哺乳期妇女；所有患者均签署知情同意书。按随机数字表法分为对照组和观察组各60例。观察组男性36例，女性24例，年龄41～65岁，平均（48.1±2.6）岁，病程39～82个月，平均病程（68.1±10.2）个月；对照组男性32例，女性28例，年龄43～68岁，平均（47.9±3.1）岁，病程41～79个月，平均病程（66.3±11.5）个月。对比两组患者相关资料，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

两组患者均予常规对症支持治疗。对照组予恩替卡韦（百时美施贵宝中国投资有限公司，规格0.5 mg，国药准字H20052237） 0.5 mg/次，1次/d治疗。治疗组予阿德福韦酯（葛兰素史克中国投资有限公司，规格10 mg，国药准字H20050651） 10 mg/次，1次/d；联合拉米夫定（葛兰素史克中国投资有限公司，规格5 mg） 100 mg/次，1次/d。两组均治疗1年。

1.3观察指标

在治疗前及治疗1个月、2个月、半年、1年时，检测患者HBV-DNA转阴率和HBeAg血清学转换率，比较患者Child-Pugh评分，检测患者ALB、TBiL、ALT、PTA水平。其中ALB、TBiL、ALT、PTA使用日本日立公司全自动分析仪7100，HBV-DNA使用瑞士罗氏公司Light Cyler荧光定量PCR仪、当HBV-DNA<1×103拷贝数/ml时为阴性。

1.4统计学方法

SPSS 19.0统计软件对数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，用t检验；计数资料以率（%）表示，用χ2均数±标准差检验。当P<0.05时，差异有统计学意义。

2结果

2.1两组各期HBV-DNA转阴率和HBeAg血清学转换率比较

比较两组患者治疗1个月～1年后HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2两组Child-Pugh评分及ALB、TBiL、ALT、PTA比较

组内比较，治疗前及治疗1年后各组比较ALT、TBIL水平及Child评分均明显降低，PTA水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。两组比较治疗前后ALB、ALT、TBiL、PTA及Child评分，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.3不良反应

两组患者在治疗期间耐受性均可，偶有头痛、腹痛、腹泻、恶心等症状，未经特殊诊治，均可自行好转，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。

3讨论

大量研究证实乙肝肝硬化患者长期接受抗病毒治疗能获得病毒学、生化应答、血清学、组织学的明显改善。持续性抑制病毒的复制，能减轻肝细胞坏死性炎症发生，能改善肝功能，延缓相关并发症如腹腔积液、消化道出血、肝性脑病等的发生，以改善患者预后[5-6]。

恩替卡韦被列入乙肝肝硬化治疗首选药物[7]，为一种鸟嘌呤核苷类似物，在细胞内通过磷酸化变为三磷酸盐与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争HBV多聚酶，以抑制HBV DNA病毒复制。有报道，恩替卡韦因高效能和高耐药基因屏障的原因，其耐药率极低，5年低于2%；耐药变异可在rtL180M和rtM204V的基础上联合rtS202、rtM250或rtT184中3个位点中1～3个的氨基酸而替代变异。阿德福韦酯是无环磷酸化单磷酸腺苷核苷类似物，在细胞激酶作用下能被磷酸化为阿德福韦二磷酸盐，通过与脱氧腺苷三磷酸途径及整合病毒DNA引起DNA链延长中止这两个方式来抑制HBV DNA多聚酶[8-11]。长期使用阿德福韦酯治疗后出现耐药可致病毒载量反弹，进而加重乙肝病情，致肝功能失代偿，甚至出现死亡。拉米夫定为首个被批准治疗慢性乙肝的核苷类似物，能在细胞内磷酸化为拉米夫定三磷酸盐，以环腺苷磷酸的形式嵌入到HBV DNA中，使DNA链终止合成；长期服用拉米夫定可致HBV对其敏感性降低；在治疗中常见有C区rtM204I/V/S及B区rtV173L及rtL180M变异[12-13]。阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化能使基因屏障提高，这对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者能有效的抑制HBV DNA，且二者联合用药后对阿德福韋酯的耐药发生率更低，还能预防耐药的发生[14-15]。本研究结果显示，两组患者治疗1个月～1年后HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率，差异无统计学意义（P>0.05），提示两组抗病毒治疗效果差别不大。组内比较，治疗前及治疗1年后各组ALT、TBiL水平及Child评分均明显降低，PTA水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）；两组比较治疗前后ALB、ALT、TBiL、PTA及Child评分，差异无统计学意义（P>0.05）；提示两种治疗后均能改善患者肝功能，但联合用药组对改善患者肝功能及控制临床症状有更好疗效。对于用药安全性，两组患者均未发生严重不良反应。

综上，阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化较单药恩替卡韦疗效相当，但联合用药较单药治疗发生病毒耐药率低，推荐临床联合用药。

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（收稿日期：2017-03-21 本文编辑：崔建中）