多发性硬化的影像学研究：血流动力学和氧代谢变化

葛玉林

(纽约大学医学院放射系，纽约 10016)

多发性硬化的影像学研究：血流动力学和氧代谢变化

葛玉林

(纽约大学医学院放射系，纽约 10016)

多发性硬化(MS)患者早期存在神经炎性改变和广泛神经变性，两者间的关系还有待研究。最近的神经影像学研究显示，由于有效氧代谢和氧供应缺陷导致的能量衰竭可能是神经变性的原因之一。本文对能量代谢障碍的病理机制和相关MRI影像学技术的应用进行综述。

多发性硬化；磁共振成像；炎症；线粒体

多发性硬化 (multiple sclerosis, MS)是一种中枢神经系统最常见的自身免疫脱髓鞘疾病，也是中青年人群中除脑外伤之外致残率最高的一种脑和脊髓病患。疾病的进展模式呈复发后进行性加重或原发性，目前MS的病因不明，是一种不能治愈的慢性进展型疾病。MS的主要病理学特点包括多发炎性脱髓鞘、轴索变性、胶质瘢痕、神经变性和脑萎缩，症状的表现和加重主要是因为广泛的中枢神经组织退行性改变[1]。但从多发性炎性病变进展到广泛神经退行性改变的病理机制还不很清楚[2]，另外如何早期阻止进行性神经退行性改变也是目前面临的一项重要课题。研究[3-5]表明线粒体能量产生障碍可能是导致MS神经退行性改变和脑萎缩的病理基础。线粒体障碍的诱因包括与氧供应有关的血流动力学和细胞氧代谢的异常，在MS患者中采用现代影像来检测和证明以上异常对理解MS病理生理和开发新的药物有重要意义。

近年来，随着MRI新技术的开发和应用，其在揭示MS病理机制方面发挥着越来越重要的作用。传统的MRI包括T2WI和T1WI图像对局灶白质病变敏感度高，可用来对脑萎缩进行评估，但不能很好地检测脑灰质和看似正常脑白质(normal appearing white matter, NAWM)的病变，且对病变检出的特异度也较低。新的MRI技术通过对脑功能、代谢和血流动力学的定量分析大大提升了对MS病理机制的了解和活体检测。本文对MS能量代谢障碍的病理机制和相关的MRI影像学技术应用进行综述。

图1 MS脑组织氧代谢以及血液调节和动力学改变的示意图

1 MS神经变性学说：一氧化氮(nitric oxide, NO)的作用

线粒体是人体细胞能量(ATP)产生的基本单位。其内呼吸链通过对糖和氧气的代谢以及一系列重要生化反应产生能量，合成ATP，并负责重要的信号递质传递以控制细胞离子内环境，控制细胞周期和细胞生长以及程序性细胞死亡(凋亡)。近年来，对MS生化和病理研究[6-7]提示NO过度产生在神经元/轴索损伤中起关键作用，NO是内源产生的有多种功能的气体分子，在MS急性炎症的初始阶段，弥漫性激活的T细胞启动一系列促炎症反应，并通过上调诱导型NO复合酶(iNOS)而产生过量NO[8]。NO具有高度亲脂和明显的可扩散性，所以局部产生的NO可渗透生物膜，迅速弥散至病变以外部位。由于NO的半衰期很短，其浓度的高低主要通过其在脑脊液中的硝基衍生物来测量，MS患者脑脊液中的NO衍生物(即硝酸盐和亚硝酸盐)水平和疾病严重程度以及临床疾病活性程度有关，疾病越活跃，病变越重，NO水平也越高[9]。

图1简要描述了MS患者脑组织氧代谢以及血液调节障碍的诱因和结果，过度产生的NO可有两方面的细胞毒性作用。一方面NO的增加可竞争性抑制氧与线粒体呼吸链的结合进而影响ATP的产生[10]，被称为“组织毒性缺氧”[11]，即使有氧分子(O2)存在，线粒体也不利用氧从而减少细胞对氧气的消耗或氧的脑代谢率(cerebral metabolic rate of oxygen, CMRO2)。目前，CMRO2可采用MRI技术测量，是反映脑组织和神经元细胞活性的一个重要指标。另一方面过量的NO对脑血管产生有害影响。NO是很强的血管扩张剂，也是参与神经血管耦合的重要化学介质[12]。神经血管耦合是人脑的一个重要调节机制，其作用是神经元在瞬时兴奋期间，通过周围血管扩张增加血液供应以保证为活跃的神经元及时供氧。对于MS患者，长期而反复的炎性反应导致NO慢性升高，对血管内皮细胞扩张有适应性麻痹作用，进而损害神经血管耦合和血管调节功能[13]，即当神经元兴奋时，血管扩张能力下降不能及时有效供氧。而人脑相对于其他器官来说对氧的需求非常高，不但包括神经元兴奋期，也包括静息态期间脑组织参与的复杂认知活动，神经血管耦合是对所有神经元活动供氧的基本保障。由于慢性过高的NO水平麻痹血管内皮细胞、破坏神经血管耦合导致血氧供应降低，这种情况多发生于正常兴奋的神经元，也称为神经元兴奋所诱导的缺氧，对于未受损的正常神经元，其越兴奋造成的供氧不足越严重从而影响其正常的功能。可通过测量脑血流量(cerebral blood flow, CBF)或BOLD fMRI信号变化评估这种脑血管反应性(cerebrovascular reactivity, CVR)的降低。

大脑的重量只有人体总体重的1/50，但成年人脑可消耗近1/5的总氧量。基于人脑巨大的能量需求，健康的供氧和用氧系统非常重要。由于NO的过量产生导致线粒体功能障碍(组织毒性缺氧或线粒体用氧障碍)和血管功能调节障碍(神经元兴奋诱导的缺氧或血管供氧障碍)，这两方面的缺氧可能是MS中弥漫性和进行性神经变性的根本原因，但目前这方面的研究还需进一步进行。

2 氧代谢MRI技术在MS中的应用

常规的MRI技术，如T2WI和Gd增强的T1WI对MS斑块检测高度敏感，也常用于病变活性和病变数量变化的定量评估。但常规MR序列不能对人脑氧代谢进行有效地定量分析。血液中的氧浓度或氧饱和度可改变MRI信号，这是BOLD[14]和SWI[15]的信号基础。通常大脑氧代谢的定量评估可以通过计算CMRO2实现。CMRO2是大脑每单位时间消耗的O2量。由于大脑使用的O2多数用于保障神经元功能活动，包括静息状态的CMRO2可被视为神经元兴奋或脑组织活力的指数。新的活体非侵入性方法——T2自旋标记(T2-relaxation under spin tagging, TRUST)技术使CMRO2定量更简便、准确[16-17]。TRUST MRI可用来测量静脉窦如上矢状窦的氧饱和度(Yv)，是一种新的测量血液氧含量的方法。由于其在回流静脉侧对血流进行自旋标记，并通过对比和标记图像获得纯静脉血信号，避免了其他组织的干扰和部分容积效应，然后使用非选择性T2制备脉冲测定纯静脉血的T2值，利用已确立的T2-Yv校准曲线[18-19]可将血液T2转换为Yv。测量Yv选择在上矢状窦下部，因该部位是最大的大脑皮层血液回流静脉窦，其血氧含量反映大部分脑组织的用氧和氧代谢情况，因此，TRUST可很好地定量测量全脑O2代谢。此外，利用相位对比MRI(PC MRI)技术测量CBF，由手指脉搏血氧法确定动脉血的氧合水平(Ya)。CMRO2便可使用Fick原理计算：CMRO2=CBF·(Ya-Yv)·Ca，其中Ca是在正常情况下一个单位的血量可携带的氧含量(通常为833.7 μmol O2/100 ml)，也可通过测量其红细胞容积获得[20]。

在MS患者中，Ge等[21]采用TRUST MRI定量分析CMRO2的变化，发现与正常对照组相比，MS患者CMRO2降低约23%(P=0.003)，但并不能用单纯脑萎缩解释，因为CMRO2是按照100 g脑组织计算，MS患者的脑萎缩程度远低于脑氧耗量降低；同时还发现MS患者静脉血的Yv显著增加，间接说明线粒体功能障碍可能是导致用氧能力或氧代谢下降的主要原因，而并非脑细胞死亡。即CMRO2可用来检测早期神经元细胞活动下降的情况，而并不是一个单纯反映脑细胞死亡的指标。采用TRUST方法是测量整个脑组织的CMRO2变化，因为MS是一个全脑疾病，因此，CMRO2适用于MS患者。Fan等[22]采用7.0T MRI磁敏感相位技术也发现MS患者脑组织对氧的提取率(oxygen extraction fraction, OEF)显著降低，与TRUST的测量结果一致。Sun等[23]采用15O放射同位素PET技术提示MS患者脑灰质和脑白质有氧代谢降低，但同位素技术在MS患者中的临床应用价值有限。由于SWI对静脉血氧含量变化极其敏感，也可用来评价MS患者Yv的变化，如静脉血氧含量高，其对静脉的显示会下降，如静脉血氧含量低，其对静脉的显示就会更明显[24]。Ge等[25]采用SWI对静脉血管造影的研究发现，于MS患者病变多发的脑室旁白质内的静脉检出率明显少于正常人，主要因静脉血氧含量高，与以上研究[24]对MS患者的定量分析结果相一致。以上均证实MS患者线粒体功能障碍学说[26]，也可以解释早期使用高压氧治疗对MS患者作用有限[27]。另外有研究[28]表明使用高剂量生物素(Biotin)对阻止MS患者神经变性有一定作用，因生物素是参与脂肪酸合成和能量产生的5种羧化酶的必需辅因子，可增加能量的产生，减少轴突缺氧，提示改善线粒体氧代谢可能是一种新的MS治疗手段。

由于氧代谢在人脑中的重要性，除TRUST MRI[16-17]，近年来还有其他几种MRI技术可对静脉血氧含量和CMRO2进行定量测量，如利用速度选择性自旋标记[29]并结合相位敏感信号[30]，此外，QUIXOTIC[29]是另一个基于静脉血T2的测量OEF和CMRO2的MRI方法。CMRO2还可用呼吸不同血管活性气体检测对BOLD MRI的信号改变来校准测量[31-32]，如最近提出的广义校准模型(GCM)可对高氧和高碳酸血症的任意组合测量吸入CO2和O2后BOLD信号和CBF的反应，并建立模型[33]以计算功能任务期间氧代谢的相对变化从而测量CMRO2。有研究[34-36]采用定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping, QSM)测量静脉血内去氧血红蛋白浓度或者磁化率来计算氧代谢率。随着新的技术的出现，CMRO2不仅可用于全脑也可用于局部测量[1]，在细胞能量代谢和神经变性(如MS)的研究中将发挥越来越重要的作用。

3 CVR MRI在MS中的应用

CVR MRI技术是近几年开展的一种评估脑血管对某种血管活性刺激调节能力的方法。CBF在脑组织各区域中有规律的分布和动态调节是为中枢神经系统有效提供营养物质的重要机制，也是神经血管耦合机制的基础。这种血管收缩和扩张的调节能力以及所引起的血流变化可通过血管活性物质刺激试验测量，而血管调节能力的大小可通过MRI信号变化测量，也称作CVR MRI。因为CO2是一种血管扩张剂，也常作为血管活性物质用于CVR MRI。常用的CVR测量方法为：呼吸5%的CO2观察并记录MRI信号变化，动脉血内CO2水平高低可采用CO2记录仪测量呼吸末CO2(EtCO2)获得；MRI信号的变化可采用CBF或BOLD信号变化测量。以CBF变化为例：CVR=%△CBF/△EtCO2。CBF通常采用动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)成像实现，目前伪连续动脉自旋标记灌注(pseudo-continuous ASL, PCASL)是被公认为的较可靠的ASL技术[37]。Marshall等[13]采用PCASL MRI结合呼吸5% CO2测量CVR的研究发现，与健康对照组相比，MS患者的平均脑灰质CVR降低，并有多个脑区CVR显著减少。CVR的降低和病灶多少以及脑萎缩有明显相关性。另外CVR的降低在大脑预设模式网络(default mode network, DMN)等高级认知活动的区域较明显[38]。MS患者脑组织和功能网络表现出不同程度的CVR缺陷也提示神经血管耦合出现障碍继而影响有效脑血流供应，有助于解释MS患者脑灌注降低和认知障碍的现象[39]。CVR降低提示脑血流调节异常，也可能是MS神经变性和认知障碍的一个主要原因，虽然发生的具体机制尚不清楚，但以上所述的慢性高NO对血管内皮的麻痹作用可能是诱因。

采用CVR MRI技术直接测量血流动力学改变在临床有重要意义，因为血管调节功能在神经耦合机制中有关键作用，当这种自动调节功能缺损时，兴奋的神经元对氧和葡萄糖的能量需求得不到及时满足，对脑组织造成伤害。可能是MS患者神经变性的基础机制和临床症状恶化的原因之一，也是从神经炎性改变到神经变性改变的病理基础之一。血管调节功能的改变通常只能在活体实验(而非病理实验)中检测，所以采用无创且在临床常用的MRI测量CVR有广泛的应用前景。Lu等[40]介绍了有关采用MRI测量CVR的具体操作程序。除常用的CO2气体吸入，改变脑血管内皮细胞调节功能的血管活性物质还包括乙酰唑胺和咖啡因。而改变血液中CO2浓度的方法[40]除吸入固定浓度的CO2，还可采用憋气和反复呼吸自己呼出的气体的方法[41]，但后两种方法受限于憋气时间不能太长和血液中CO2浓度不恒定。

4 小结

脑功能的正常运作与脑血管供氧和脑细胞用氧的能力密切相关，本文探讨了MS患者以上两方面受损的可能机制以及临床定量测量技术。有研究[42]也强调能量代谢在MS疾病中的重要性，但其他神经变性疾病如阿尔茨海默并、脑外伤和帕金森病等同样存在氧代谢和供氧调节的障碍。另外，MS的病理机制非常复杂，具体的诱因和发病机制还不很清楚，氧代谢和血管调节障碍可能是众多病理现象中两个与神经变性有关的因素，有关这方面的研究和临床价值还需深入探讨。

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Imaging studies of multiple sclerosis: Hemodynamics and changes in oxygen metabolism

GEYulin

(DepartmentofRadiology,NewYorkUniversitySchoolofMedicine,NewYork10016,USA)

The relationship between neuronal inflammatory changes and extensive neurodegeneration in patients with multiple sclerosis (MS) remains to be studied. Recent neuroimaging studies have shown that energy depletion due to the impairment of effective oxygen metabolism and oxygen supply defects may be one of the causes of neurodegeneration. In this paper, the pathologic mechanism of MS related to energy failure and associated MRI imaging techniques were reviewed.

Multiple sclerosis; Magnetic resonance imaging; Inflammation; Mitochondria

葛玉林(1966—)，男，山东聊城人，博士，教授。研究方向：中枢神经系统影像学诊断。E-mail: Yulin.Ge@nyumc.org

2016-12-05

2017-04-05

R744.51; R445.2

A

1003-3289(2017)06-0805-05

10.13929/j.1003-3289.201612010