5mg唑来膦酸静滴治疗骨质疏松症24h安全性及不良反应的临床研究

崔孔蛟周雨王传琨雷良武慧明刘志宏*

5mg唑来膦酸静滴治疗骨质疏松症24h安全性及不良反应的临床研究

崔孔蛟1周雨1王传琨1雷良1武慧明1刘志宏2*

目的 探讨5 mg唑来膦酸静滴治疗骨质疏松症24小时的安全性及不良反应。方法本研究回顾性分析2016年5月至2017年2月于我院我科就诊、收治且符合纳入标准的骨质疏松症患者17例，年龄57～83岁，平均年龄70.12±7.53岁，男4例，女13例，其中4例曾口服阿仑膦酸钠治疗骨质疏松症。所有患者均予以5 mg唑来膦酸静滴治疗，骨化三醇及钙片600 mg口服，收集患者静滴唑来膦酸前及静滴后24小时后肝肾功能、血常规、CRP、ESR等生化指标、临床不良反应进行统计分析。结果静滴5 mg唑来膦酸前及静滴后24小时体温、钙、磷、中性粒细胞百分比和淋巴细胞百分比差异具有统计学意义，值均<0.001，其中静滴5 mg唑来膦酸后24小时的体温和中性粒细胞百分比较静滴前升高，钙、磷和淋巴细胞百分比较较静滴前稍有下降；CRP、肌酐有统计学差异，其中CRP较静滴前升高，肌酐较静滴前降低。白细胞总数在静滴前后的差异没有统计学意义。临床出现发热11例，占64.71%，其中最高温度39.3℃；心慌伴厌食1例，占5.89%；乏力、肌痛等流感症状2例，占11.76%；2～3天电话随访均恢复正常，未再出现临床症状。结论5 mg唑来膦酸静滴治疗骨质疏松症对机体无明显不良影响，且使用方便，适合推广，可以在门诊推荐使用，提高骨质疏松症治疗的依从性以及治疗效果。

唑来膦酸；骨质疏松症，骨密度；不良反应；安全性

随着我国居民生活方式的改变以及社会人口的老龄化，骨质疏松症及相关的骨折也成为我国中老年人健康的威胁[1,2]。骨质疏松（osteoporosis）目前治疗的常用药物为钙剂、维生素D制剂、雌激素受体调节剂及双膦酸盐制剂等。唑来膦酸是第3代双膦酸盐制剂，临床试验证实该药能明显改善绝经后骨质疏松患者的骨密度，并降低骨折风险[2,3]。为探讨5 mg唑来膦酸静滴治疗骨质疏松症24小时的安全性及不良反应，我们收集2016年5月至2017年2月于我院我科就诊、收治且符合纳入标准的骨质疏松症患者17例应用5 mg唑来膦酸治疗进行了回顾性分析。

1 对象和方法

1.1 临床资料

本研究回顾性分析2016年5月至2017年2月于我院我科就诊、收治且符合纳入标准的骨质疏松症患者17例，年龄57～83岁，平均年龄70.12±7.53岁，男4例，女13例，其中4例曾口服阿仑膦酸钠治疗骨质疏松症。所有纳入研究的患者均按照国际诊断标准诊断为骨质疏松症，生化检查肌酐清除率均在35 mL/min以上。

排除严重的器质性内分泌、消化、心血管、血液、精神、神经系统疾病、代谢性骨病和恶性肿瘤转移者，肝肾功能异常，对双膦酸盐类药物过敏者，近期曾服用过糖皮质激素类的药物的患者。

1.2 治疗方法

本研究入选的患者均予静脉注射5 mg唑来膦酸(唑来磷酸注射液5 mg，加生理盐水100 mL行静脉滴注；密固达，Novartis Pharma Stein AG,Switzerland)，使用前补充生理盐水或林格氏液500 mL静脉滴注，以充分水化，不与任何药物相混合或与其它药物同时静脉给药。其静脉给药时间为15 min以上；应用唑来膦酸后，如果患者体温高于38.0℃的，则及时给予NSAIDs口服或者吲哚美辛纳肛处理。

所有患者均予以5 mg唑来膦酸静滴治疗，骨化三醇及钙片600 mg口服，收集患者静滴唑来膦酸前及静滴后24小时后肝肾功能、血常规、CRP、ESR等生化指标、临床变化以及不良反应进行统计分析。

1.3 观察指标

1.3.1 生化指标：

收集患者静滴5 mg唑来膦酸前及静滴后24小时后肝肾功能、血常规、CRP、ESR的数据。

1.3.2 临床变化及不良反应：

收集所有临床出现的不良反应进行观察并记录各组不良反应发生的例数、出现的时间及缓解处理[4]。

1.4 统计学处理

应用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理和分析。计量资料用均值±标准差表示，静滴5 mg唑来膦酸前及静滴后24小时检测的结果比较采用配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

静滴5 mg唑来膦酸前及静滴后24小时体温、钙、磷、中性粒细胞百分比和淋巴细胞百分比显著差异具有统计学意义，值均<0.001，其中静滴5 mg唑来膦酸后24小时的体温和中性粒细胞百分比较静滴前升高，钙、磷和淋巴细胞百分比较较静滴前稍有下降；CRP、肌酐有统计学差异，其中CRP较静滴前升高，肌酐较静滴前降低。白细胞总数在静滴前后的差异没有统计学意义。

表1 静滴5 mg唑来膦酸前及静滴后24小时生化指标及体温变化对比

3 讨论

随着我国人口预期寿命的延长，逐步迈入老龄化社会，据资料显示全国6中心应用双能X线骨密度仪选取20～98岁共计11418名健康人进行骨密度的测定，依据WHO诊断标准，数据结果表明，该研究人群≥50岁骨质疏松的患病率男性为11.9%，女性为32.1%[5]。另外有文献报道骨质疏松症在绝经后20年以上的妇女患者的发生率可达54%。抗骨质疏松药物的治疗在减轻患者疼痛，提高患者生活质量具有重要的意义[6]。

目前治疗骨质疏松症的临床药物主要有VitD+钙剂、双膦酸盐及降钙素等[7]。迄今为止，双膦酸盐是骨质疏松治疗循证医学研究方面最全面、也是临床应用最广泛的一类抗骨吸收药物，已经逐渐成为防治骨质疏松症的主要临床用药物。唑来膦酸是含双氮的第3代双膦酸类药物，抑制破骨细胞焦磷酸合成酶(PPF合成酶)从而起到治疗骨质疏松的作用[8]。而且唑来膦酸静滴后可以迅速分布于骨骼当中并且可以优先聚集在高骨转化部位[9]。而且唑来膦酸一年静滴一次，相比其他抗骨质疏松症药物如口服阿仑膦酸钠等大大提高了治疗骨质疏松症的依从性。

研究表明唑来膦酸可明显降低恶性肿瘤引起的血钙升高[10]。Black等研究显示，3889人在注射唑来膦酸后有约1%出现血钙降低，但长期观察血钙变化无统计学意义[11]。由于体内钙磷代谢、肾功能水平超短期内是否产生变化具有重要的临床意义，我们本组研究对比了静滴5 mg唑来膦酸前及静滴后24小时钙、磷及肌酐的数值变化。我们本组研究静滴5 mg唑来膦酸，静滴后24小时对比血钙、血磷水平，静滴后血钙、血磷水平均低于静滴前，差异具有统计学意义，值均<0.001，给予口服钙溶液及维生素D处理，临床上患者未出现不适反应。

国内外学者报道滴速过快、用药剂量过高患者的肾功能损伤危险均会增加[12]。应用唑来膦酸后长期观察对肾功能无明显影响[13]。而我们本组研究表明静滴5 mg唑来膦酸前及静滴后24小时CRP、肌酐有统计学差异，其中CRP较静滴前升高，肌酐较静滴前降低。说明短期应用5 mg唑来膦酸对肾功能具有安全性。

近年来研究表明唑来膦酸治疗骨质疏松症最常见的临床副作用是发热，本研究中17例共有11例出现发热症状，体温最高达39℃，国内作者郭彦宏等[14]研究表明首次采用静脉滴注唑来膦酸抗骨质疏松治疗后会出现淋巴细胞计数降低。我们本组研究静滴5 mg唑来膦酸前及静滴后24小时对比体温、中性粒细胞百分比和淋巴细胞百分比差异具有统计学意义，值均<0.001，其中静滴5 mg唑来膦酸后24小时的体温、中性粒细胞百分比较静滴前升高，淋巴细胞百分比较较静滴前稍有下降，服用解热镇痛剂后可消退，2～3天电话随访均恢复正常，未再出现临床症状。

综上所述，通过本次研究表明应用5 mg唑来膦酸静滴治疗骨质疏松症对机体无明显不良影响，且使用方便，适合推广可以门诊推荐使用，提高骨质疏松症的依从性以及治疗效果，但静滴5 mg唑来膦酸仍存在体温升高、血常规中性粒细胞升高、血钙血磷下降等指标变化，由于本次研究所纳入观察的病例数以及时间有限，本次研究5 mg唑来膦酸对治疗骨质疏松症患者长中期疗效仍有待于进一步研究探讨。

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[13]贾秀娟，贾黎，等.高龄老年骨质疏松症患者应用唑来膦酸注射液的安全性及疗效初步分析[J].中国骨质疏松杂志,2013,19(10) :1080-1083.

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Clinical study on the safety and adverse reaction of 5mg zoledronic acid in the treatment of osteoporosis

Cui KongJiao1,Zhou Yu1,Wang Chuankun1,et al.1 Civil Aviation Shanghai Hospital-Shanghai Branch of Ruijin Hospital,Shanghai,200336;2 Ruijin Hospital,SchoolofMedicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai,200025, China

Objective To study the safety and adverse effects of 5 mg zoledronic acid in the treatment of osteoporosis.Methods From May 2016 to Feb 2017,17 patients with osteoporosis,aged from 57 to 83 years,with an average age of 70.12±7.53 years,were enrolled in this study.4 males and 13 females,of which 4 cases had oral administration of alendronate sodium in the treatment of osteoporosis.All patients were treated with intravenous zoledronic acid 5mg,calcitriol and calcium tablets 600mg orally,patients before intravenous zoledronic acid and 24 hours after intravenous infusion ofliver and kidney function,blood,CRP,ESR,etc.Biochemicalindex and clinical adverse reaction were analyzed statistically.Results The percentage of body temperature,calcium,phosphorus,neutrophil percentage and percentage of lymphocytes in the intravenous infusion of 5 mg zoledronic acid before and after intravenous infusion was statistically significant(P<0.001,respectively),the intravenousinfusion of5 mg zoledronic acid 24 hours afterthe body temperature and neutrophilpercentage increased intravenous infusion,calcium,phosphorusand lymphocyte percentage slightly more intravenous drop slightly;CRP,creatinine were statistically significant,in which CRP increased intravenously before the intravenous infusion of creatinine low.There was no statistically significant difference in the total number of white blood cells before and after intravenous infusion.Clinical manifestations of fever in 11 cases,accounting for 64.71%, of which the maximum temperature of 39.3℃;palpitation with anorexia in 1 case,accounting for 5.89%;fatigue, myalgia and other flu symptoms in 2 cases,accounting for 11.76%;2～3 days follow,no recurrence of clinical symptoms.Conclusion 5 mg zoledronic acid intravenous treatment of osteoporosis without obvious adverse effects on the body,and easy to use,suitable for outreach and can be recommended to promote the use and improve compliance and treatment of osteoporosis treatment.

Zoledronic acid;Osteoporosis,Bonemineral density;Adverse reaction;Safety

R681

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2017.03.006

swgk2017-01-00006

2017-03-03）

1民航上海医院-瑞金医院古北分院，上海200336；2上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海200025

崔孔蛟（1983-）男，硕士，主治医师。研究方向：微创骨科，骨肿瘤，骨质疏松症。

*[通讯作者]刘志宏（1967-）男，博士，副主任医师。研究方向：人工髋、膝关节置换和翻修。