MIF水平与冠心病合并糖尿病的关系及其临床意义

欧荣华，蒋香梅，文书银，邓晓剑

MIF水平与冠心病合并糖尿病的关系及其临床意义

欧荣华，蒋香梅，文书银，邓晓剑

目的 探讨巨噬细胞移动抑制因子(MIF)水平与冠心病(CHD)合并糖尿病(DM)的关系及其临床意义。方法 选择2012年11月—2015年2月我院心血管内科的住院病人117例，分为3组：冠心病组(CHD组)59例，冠心病+糖尿病组(CHD+DM组)58例，服用DPP-4抑制剂(沙格列汀)2个月后冠心病+糖尿病组(CHD+DM+DPP-4组)58例。检测各组血清MIF、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)，计算体重指数(BMI)，并作相关性分析。结果 CHD+DM组病人HbA1c和MIF水平明显高于CHD组和CHD+DM+DPP-4组，差异有统计学意义(P<0.05)；CHD+DM+DPP-4组病人的MIF水平较CHD+DM组显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)；CHD+DM组和CHD+DM+DPP-4组病人的MIF水平与HbA1c、TG、TC及LDL水平呈显著正相关(P<0.05)。结论 冠心病合并糖尿病病人体内MIF异常表达明显，其与HbAlc、TG、TC及LDL水平呈显著正相关，在冠心病合并糖尿病的病理改变过程中具有重要意义；DPP-4抑制剂不仅能降低冠心病合并糖尿病病人的血糖水平，还能调节血脂代谢，降低血清中MIF水平，进而发挥抗炎作用，改善冠心病动脉粥样硬化的发生及发展进程。

冠心病；糖尿病；巨噬细胞移动抑制因子；二肽基肽酶-4抑制剂；剂沙格列汀片

冠心病(coronary heart disease，CHD)是目前人类常见的并发症较多的心血管疾病之一，糖尿病(diabetes mellitus，DM)是CHD常见的并发症。同时，CHD并DM不仅是DM病人最常见的死亡原因，也是造成冠脉血管病变累及血管增多、冠脉狭窄严重的主要原因，其机制可能与血糖代谢异常引起的动脉粥样硬化有关[1]。巨噬细胞移动抑制因(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是由脂肪细胞及胰岛β细胞分泌的多效蛋白分子，是众多炎症反应和机体免疫的重要介质，参与了冠心病粥样硬化和糖尿病的整个病理、生理过程。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)是一种广泛存在于肾脏、淋巴结、血浆及胃肠道中的多功能蛋白水解酶，与糖尿病的发生密切相关[2]。目前，DPP-4抑制剂类药物已广泛应用于改善糖化血红蛋白(HbA1c)水平，降低糖尿病病人的血糖。有研究显示[3]：DPP-4抑制剂可以改善血管内皮功能异常引起的血管张力异常，从而起到抗冠心病动脉粥样硬化的作用。本研究旨在探讨血清MIF与CHD合并DM的关系，分析DPP-4抑制剂对CHD合并DM病人的作用及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年11月—2015年2月我院心血管内科住院病人117例，其中男53例，女64例。将117例病人分为3组。冠心病组(CHD组)59例，年龄42岁～69岁(53.92岁± 9.93岁)；冠心病+糖尿病组(CHD+DM组)58例，年龄43岁～68岁(54.23岁±10.24岁)；服用DPP-4抑制剂2个月后冠心病+糖尿病组(CHD+DM+DPP-4组)58例。各组年龄、性别等一般资料比较均差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有研究对象均取得知情同意，志愿受试。

1.2 诊断标准 单纯性CHD病人符合WHO制定的CHD诊断标准[4]，经冠状动脉CT、造影检查证实。DM病人符合1999年WHO制定的DM诊断标准[5]。

1.3 排除标准 ①不符合上述诊断标准者；②严重心功能不全，左室射血分数(LVEF)<30%；③严重肾功能不全，血肌酐>120 μmol/L；④各种自身免疫性疾病；⑤肿瘤和血液病病人；⑥糖尿病酮症酸中毒及乳酸酸中毒等。

1.4 方法 CHD组病人仅清晨空腹状态下采取肘静脉血，CHD+DM组病人分别于入院时和口服DPP-4抑制剂沙格列汀片(每次5 mg，中美施贵宝制药有限公司生产)2个月后，清晨空腹状态下采取肘静脉血。MIF测定：将5 mL血液加入抗凝玻璃管中，2 h内于3000 r/min离心15 min，分离血清，密封封管，置-70 ℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清MIF的水平(试剂盒油美国R&D公司提供)；采用7600型日立全自动生化分析仪(日本HITACHI公司)检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度，试剂盒由北京利德曼公司提供；采用D-10TM型糖化血红蛋白测定仪(美国BIO-RAD公司生产)测定糖化血红蛋白。所有检测步骤严格均按照说明书进行。测量病人身高及体重，计算体重指数(BMI)。

2 结 果

2.1 各组临床指标比较(见表1) CHD+DM组病人HbA1c及MIF明显高于CHD组和CHD+DM+DPP-4组，差异有统计学意义(P<0.05)；CHD+DM+DPP-4组病人HbAlc、TG、TC、LDL及Cr均明显低于CHD组和CHD+DM组，差异有统计学意义(P<0.05)；CHD+DM+DPP-4组病人MIF水平与CHD+DM组相比显著降低(P<0.01)。

2.2 各血清MIF水平与各临床指标的相关性分析 Pearson相关分析结果表明：CHD+DM组和CHD+DM+DPP-4组病人MIF水平与HbA1c、TG、TC及LDL-C水平均呈显著正相关(P<0.05)。详见表2。

表1 各组临床指标比较(±s)

表2 血清MIF水平与各临床指标的相关性分析

3 讨 论

近年来，MIF作为一种能够反映内皮损伤炎症状态轻重程度的促炎因子，在冠状动脉粥样硬化的病理进程中的作用已得到证实[6]。许多促进斑块及微血管形成的介质如血管紧张素Ⅱ等能刺激MIF的表达，表明MIF对斑块的稳定性具有重要的调节作用[7]。研究表明，糖尿病病人血清中MIF水平较非糖尿病病人明显高[8]，高血糖状态时氧化应激能够激活炎症反应，促使血管内皮损伤，进而激活AS的进程。DPP-4抑制剂作为一种能有效控制血糖和糖化血红蛋白的药物，在糖尿病病人的治疗中得到了有效的应用[9]。研究发现，DPP-4抑制剂具有较好的心血管安全性，在控制血糖的同时能够有效减少心血管事件的发生[10]。

本研究结果表明，CHD合并DM病人中MIF表达浓度明显高于单纯CHD病人(P<0.05)，糖化血红蛋白(HbAlc)浓度也较单纯CHD病人升高(P<0.05)，CHD合并DM病人的MIF与HbAlc具有显著正相关性(P<0.05)，这一结果与相关报道结果相一致[11]。说明高血糖能促进MIF的表达，通过损伤内皮细胞来促进AS的发生及发展，从而加速冠心病发展，提示检测血清MIF可作为早期诊断糖尿病大血管病变的关键因子。

糖尿病病人大多伴有脂质代谢紊乱，促使MIF表达水平升高，加重内皮细胞损伤。糖尿病病人的脂蛋白脂肪酶活性下降，促使TG及CM等含量升高，LDL浓度增加，HDL浓度水平下降，导致AS形成[12]。本研究表明，CHD合并DM病人的LDL水平较单纯CHD病人明显升高(P<0.05)，同时CHD合并DM病人的MIF与LDL具有显著正相关性(P<0.05)，这说明血脂异常伴随MIF表达增多。有研究发现，LDL可诱导培养的人巨噬细胞表达高水平的MIF mRNA和蛋白，且呈时间和剂量依懒性增加[13]，该结论与本研究结果相一致。

本研究结果表明，DPP-4抑制剂能显著降低CHD合并DM病人的糖化血红蛋白水平，改善病人的血脂水平，降低TC、TG及LDL(P<0.05)，说明DPP-4抑制剂不仅能调节血糖，还可以调节血脂，起到保护心血管的作用。CHD+DM+DPP-4组病人的MIF水平较CHD+DM组显著降低(P<0.05)，表明DPP-4抑制剂对冠心病合并糖尿病病人具有一定的抗炎作用。

综上所述，CHD合并DM病人体内MIF异常表达明显，其与HbAlc、TG、TC及LDL水平呈正相关，在CHD合并DM的病理改变过程中具有重要意义。DPP-4抑制剂不仅能降低冠心病合并糖尿病病人的血糖水平，还能调节血脂代谢，降低血清中MIF水平，改善动脉粥样硬化的发展，这一过程可能与DPP-4抑制剂的抗炎作用有关。

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(本文编辑郭怀印)

Relationship between Macrophage Migration Inhibitory Factor and Coronary Heart Disease with Diabetes Mellitus and Its Clinical Significance

Ou Ronghua，Jiang Xiangmei，Wen Shuyin，Deng Xiaojian

The People’s Hospital of Deyang，Deyang 618000，Sichuan，China

Objective To explore the relationship between macrophage migration inhibitory factor (MIF) and coronary heart disease (CHD) with diabetes mellitus (DM) and its clinical significance. Methods One hundred and seventeen patients with cardiovascular diseases in our hospital from Nov 2012 to Feb 2015 were divided into 3 groups：CHD group (n=59)，CHD+DM group (n=58)，CHD+DM+DPP-4 group (patients with CHD and DM who taking DPP-4 inhibitors (Saxagliptin) for 2 months，n=58). The serum MIF，glycosylated hemoglobin (HbA1c)，three glycerol (TG)，total cholesterol (TC)，high density lipoprotein cholesterol (HDL-C)，low density lipoprotein cholesterol (LDL-C)，alanine aminotransferase (ALT)，aspartate aminotransferase (AST)，urea nitrogen (BUN)，creatinine (Cr)，body mass index (BMI) were tested in the 3 groups and their correlation were analyzed also. Results The level of HbA1c and MIF in CHD+DM group were higher than those in CHD group and CHD+DM+DPP-4 group，and the difference were statistically significant (P<0.05). The level of MIF in CHD+DM+DPP-4 group was lower than that in the CHD+DM group，and the difference was statistically significant (P<0.01). The level of MIF in CHD+DM+ DPP-4 group and CHD+DM group were positively correlated with HbAlc，TG，TC and LDL (P<0.05). Conclusion The expression of MIF in patients with CHD and HD were obviously abnormal，and the expression were positively correlated with HbAlc，TG，TC and LDL，which had a great significance in the pathological changes of coronary heart disease with diabetes mellitus. DPP-4 inhibitors could not only reduce blood sugar levels and regulate lipid metabolism for patients with CHD and HD，but also reduce the level of serum MIF and have anti-inflammatory effect，which could improve the occurrence and development of atherosclerosis in coronary heart disease.

coronary heart disease;diabetes mellitus;macrophage migration inhibitory factor;dipeptidyl peptidase-4 inhibitors;saxagliptin tablets

四川省德阳市人民医院(四川德阳 618000)，E-mail：ouronghua123@sina.com

信息：欧荣华，蒋香梅，文书银，等.MIF水平与冠心病合并糖尿病的关系及其临床意义[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(10)：1205-1207.

R541.4 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.10.016

1672-1349(2017)10-1205-03

2016-08-11)