补肾通阳法调节强直性脊柱炎患者TNF-α和TGF-β1的研究

蔡余力, 张兴彩，张厚君，胡亚黎

(1.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011;2.山东中医药大学,山东 济南 250011)

临 床 研 究

补肾通阳法调节强直性脊柱炎患者TNF-α和TGF-β1的研究

蔡余力1, 张兴彩1，张厚君2，胡亚黎2

(1.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011;2.山东中医药大学,山东 济南 250011)

目的：探讨补肾通阳法治疗强直性脊柱炎的有效性。方法：强直性脊柱炎患者60人，随机分为两组,观察组口服尪痹汤，对照组口服柳氮磺吡啶0.1 g，每日两次。观察组和对照组同时每日口服双氯芬酸钠25 mg。分别于研究开始前一天及治疗结束后采集患者①中医证候积分,②强直性脊柱炎功能指数(BASFI),③强直性脊柱炎活动指数(BASDAI),④ELISA法检测患者血清肿瘤坏死因子-α，转化生长因子-β1水平。结果：两组患者治疗后中医证候积分、强直性脊柱炎功能指数和活动指数均较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组优于对照组(P<0.05)，两组治疗后TNF-α均明显降低、TGF-β1均明显升高(P<0.05)，且观察组优于对照组(P<0.05)。结论：补肾通阳法可有效改善强直性脊柱炎患者症状，调节TNF-α、TGF-β1水平，该方法值得进一步研究推广。

补肾通阳法;尪痹汤;TNF-α;TGF-β

强直性脊柱炎起病隐匿，发病最初表现为腰背及周身关节疼痛，后期躯干及四肢关节易遭到破坏，发生骨性强直，疾病后期患者会失去生活自理能力，给家庭和社会造成了严重负担。强直性脊柱炎的发病原因尚不清楚，治疗难度大，治疗周期长，现代医学治疗强直性脊柱炎大多只能取得短期疗效，且患者对于西药的敏感度和承受能力逐渐下降。中医中药治疗强直性脊柱炎在疗效及安全性方面具有一定优势，值得进一步研究。本研究采用补肾通阳法代表方剂“尪痹汤”治疗强直性脊柱炎，观察患者血清肿瘤坏死因子-α，转化生长因子-β1水平变化，探讨补肾通阳法治疗强直性脊柱炎的有效性，为临床治疗强直性脊柱炎提供理论依据。

1 资料

1.1 研究对象

选择2013年1月—2015年12月山东中医药大学附属医院(山东省中医院)门诊病人60人(风寒湿痹型)，随机分为2组，每组30人。其中观察组男性26人，女性4人；对照组男性27人，女性3人。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准

主症：①腰骶疼痛;②脊背疼痛;③腰骶活动受限，晨僵(三者同时满足)。次症：①症状遇寒加重，遇热减轻，四肢冷痛、困重;②症状遇寒加重，遇热减轻，四肢冷痛、困重。③畏寒喜暖，足跟痛，腰膝酸软，阳痿、遗精。④眩晕耳鸣，腰膝酸软，盗汗，手足心热。⑤舌淡，舌苔白或水滑，脉沉或沉细。

1.2.2 西医诊断标准

采用2009年ASAS制定的标准：起病年龄<45岁和腰背痛≥3个月的患者，加上符合下述中1种标准：①影像学提示骶髂关节炎加上≥1个下述的SpA特征；②HLA-B27阳性加上≥2个下述的其他SpA特征。SpA特征包括：①炎性背痛；②关节炎；③起止点炎症(跟腱)；④眼葡萄膜炎；⑤指(趾)炎；⑥银屑病；⑦克罗恩病，溃疡性结肠炎；⑧对非甾体抗炎药(NSAIDs)反应良好；⑨SpA家族史；HLA-B27阳性；CRP升高。

1.3 纳入标准

(1)同时符合1.2中所述两个诊断标准;(2)年龄在18～65岁之间;(3)近1周未有使用NSAIDS及MARDS且糖皮质激素已停用或激素(醋酸泼尼松龙5 mg/片)口服每日1片,已持续7天以上，未服用中药(中成药及中草药汤剂)，短期内(3～5天)服用过以上药物，停用7天以上;(4)患者知情同意，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

(1)妊娠或哺乳期妇女，过敏体质；(2)年龄<18岁或>65岁;(3)心血管系统有较重疾病，肝脏、肾脏功能不全，或有严重的心律失常、造血系统疾病等严重原发疾病及精神病患者;(4)关节功能Ⅳ级、X线片分期>Ⅲ期的晚期重度强直性脊柱炎或者急性、进行性强直性脊柱炎。

病例资料分布情况如表1。两组患者在性别、年龄和病程方面没有差异，具有可比性。

表1 两组性别年龄和病程分布

2 方法

2.1 治疗方案及病例分组

符合条件的患者随机分为两组，每组各30人。治疗组组口服尪痹汤，水煎600 mL，日1剂，早晚各1次分服，连续服药30 d；对照组口服柳氮磺吡啶每次1 g，每日两次；同时两组患者口服双氯芬酸钠(商品名扶他林片剂，诺华制药)25 mg，一日3次。

2.2 尪痹汤组成

独活12 g,桑寄生15 g,青风藤12 g,络石藤12 g,千年健12 g,全蝎6 g,地龙9 g,元胡12 g,葛根12 g,白芍12 g,当归15 g,生黄芪30 g,川芎12 g,川续断12 g,狗脊12 g,补骨脂12 g,老鹳草12 g,党参12 g,杜仲12 g,威灵仙12 g,白芥子9 g,桂枝12 g,穿山龙12 g,甘草6 g。

2.3 观察指标

患者研究开始前一天及治疗结束后分别采集患者以下指标,①中医证候积分：参考《中药新药研究指导原则·强直性脊柱炎临床研究指导原则》;②强直性脊柱炎功能指数(BASFI)：评价患者疾病活动情况;③强直性脊柱炎活动指数(BASDAI)：评价患者功能受限程度;④血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β1(TGF-β1)：采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，(武汉伊莱瑞特生物科技有限公司酶联免疫吸附测定试剂盒货号E-EL-H0109c，E-EL-H0110c)。

2.4 中医疗效判定

中医证候疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年)。

显效:中医临床症状、体征明显改善，症候积分减少>=95%;有效:中医临床症状、体征有好转，症候积分减少>=70%;无效:中医临床症状、体征均无改善，症候积分减少<30%。

2.5 安全性观察

治疗前检查患者血、尿、大便常规，心电图，肝肾功能，治疗期间随时记录患者不良反应。

2.6 统计学处理

采用SPSS17.0统计软件采用χ2检验，t检验。

3 结果

3.1 治疗前后中医证候积分、强直性脊柱炎功能指数和活动指数的比较

表2 治疗前后中医证候积分、强直性脊柱炎功能指数和活动指数的比较

注：与本组治疗前比较,★P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

见表2。结果表明两组治疗前后三项指标均有明显降低。

3.2 治疗前后血清肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β水平比较

表3 治疗前后TNF-α、TGF-β水平比较

注：与本组治疗前比较,★P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

见表3。结果表明,两组治疗前后TNF-α明显降低、TGF-β1明显升高。

3.3 两组患者治疗后中医疗效判定比较

表4 两组患者治疗后中医疗效判定标准比较(例)

注：与对照组比较,△P<0.05

见表4。结果说明观察组中医疗效明显优于对照组。

本研究对两组患者采用了不同的治疗方案，两组患者都服用双氯芬酸钠的同时，分别口服柳氮磺吡啶和尪痹汤汤剂。在中医症状体征方面两组治疗前后有显著差异，但是观察组疗效优于对照组，尤其在治疗夜间疼痛、晨僵和发热三个方面治疗组效果表现突出。血清肿瘤坏死因子-α和转化生长因子-β1在治疗后有显著改善，统计学分析有明显差异。治疗结束后，按2002年颁布的中医疗效判定标准，试验组有效率80%，显效率13.3%，总有效率93.3%，对照组有效率73.3%，显效率6.7%，总有效率80%。中医症状体征评分方面，肢体困重、口干口渴、发热在观察组改善明显。

3.4 安全性评价

研究过程中观察组未出现不良反应，对照组有轻微不良反应者经对症治疗后能继续参与研究，严重不良反应者已经及时排除并补充新的病例。

4 讨论

现代医学认为强直性脊柱炎的发病原因有基因因素、免疫因素、细菌感染、内分泌因素等，治疗以控制症状、延缓病情为主。除了常规抗炎药物之外，新研发的生物制剂表现出良好的治疗效果。TNF-α在1975年由E.A. Carswell等人发现，因其对肿瘤细胞有杀伤作用因此命名为肿瘤坏死因子。TNF-α能够激活T细胞，是一种炎症递质[1]，能够诱发炎症反应[2-3]，并使炎症反应呈现恶性循环[4]。强直性脊柱炎患者的血清肿瘤坏死因子比正常人高许多[5-6]，其水平同强直性脊柱炎的发病呈正相关[7-8]。另一个方面，应用TNF-α抗体治疗强直性脊柱炎疗效确切[9]。TGF-β1在骨的修复和纤维化中都起重要作用[10-11]，能够抑制免疫细胞的增殖，抑制淋巴细胞的活化，以及TNF-α的产生[12]。转化生长因子-β(transforming growth factor-β)是一组调节细胞生长和分化的TGF-β超家族,在人类中存在TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三个亚型。TGF-β1是一种重要的调节细胞生长及分化的多肽因子,具有双重的生物学效应,有调节血管内皮生长、炎细胞、淋巴细胞趋化、成纤维细胞增生以及细胞外基质的合成与降解等作用；同时TGF-β1作为一种主要的负性免疫调节因子,对免疫系统的多个环节均有抑制作用，如能抑制免疫活性细胞的增殖和分化，抑制细胞因子和抗体的产生等[13]。外周血中TGF-β1的表达量对强直性脊柱炎的病情检测有重要意义[14]。其水平的正常与否对于强直性脊柱炎患者炎症的控制和恢复有着重要影响。炎性因子TNF-α和TGF-β1经治疗可下降[15-16]。

中医学认为肾水不足，内亏外侵是该病的发病原因[17-19]。《伤寒论》称该病为“历节”，并提出了较完善的疾病分析和治疗。李杲在《东垣试效方》中认为经气亏虚，外邪侵犯机体是强直性脊柱炎的发病原因。当代著名的医家大多认为是内虚和外因两方面，但是内虚的方面又有不同，焦树德认为是督脉阳虚[20]，并把该疾病归为中医“大偻”当中。张鸣鹤[21]认为“炎”字贯穿着整个疾病的过程，外感寒湿之邪，郁久化热证，化热的邪气又触动内部潜藏的邪毒导致关节疼痛，筋骨麻痹，经脉阻滞。并提出“热毒致痹”的理论，主张在清热解毒的基础上治疗强直性脊柱炎。

尪痹汤是山东省名老中医曹贻训教授的经验方，旨在补肾通阳，祛风胜湿。该方针对患者多肝肾亏虚的特点用狗脊、川断、补骨脂补肝肾，强筋骨，又因患者发病日久，积病成痹，以通络除痹的药物独活、桑寄生、青风藤、络石藤、千年健、老鹳草疏通痹阻经脉，振奋自身阳气，以上药物共为君药，药足力猛，扶正祛邪，攻补兼施。针对强直性脊柱炎患者痹症不易祛除的特点以全蝎、地龙等虫类药搜剔经络，生黄芪、当归、白芍、川芎补血行血，气血旺则筋骨滋养有源，为臣药，元胡理气止痛，葛根为督脉引经之药，符合强直性脊柱炎病在督脉特点，同时与芍药、甘草相合以解肌止痛，二药共为佐药，甘草用以调和诸药。对风寒湿病型加白芥子、桂枝、穿山龙以通阳除湿，通经活络。

本研究发现尪痹汤能够明显缓解强直性脊柱炎的临床症状，尤其在减轻晨僵、夜间疼痛、发热、关节疼痛等方面有较好疗效，很大程度的改善了患者活动度,其作用可能与降低患者TNF-α，提高TGF-β1有关。未来将进一步扩大研究样本量，完善其他相关指标检查，从更深层面揭示该方的作用机制，以发挥中医中药特色，在疾病早期彻底阻断病情发展。

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2016-06-24

2017-01-20

山东省2011-2012年度中医药科技发展计划(2011-032)

蔡余力(1972-),男，博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，主要从事骨关节疾病基础与临床研究。

R593.23;R255.6

A

1002-2392(2017)03-0070-03