不同的TACE化疗剂量对肝癌患者血清纤维化指标和生存率的影响

何敬波 雷 琳 袁 佳 刘晖杰 张凌云



不同的TACE化疗剂量对肝癌患者血清纤维化指标和生存率的影响

何敬波 雷 琳 袁 佳 刘晖杰 张凌云

目的 评价不同肝动脉栓塞化疗(TACE)药物剂量对原发性肝癌(HCC)患者肝纤维化指标和远期预后的影响。方法 选取接受TACE治疗的中晚期HCC患者58例，按随机数据表法分为常规剂量组30例和低剂量组28例，分别给予不同剂量表柔比星进行化疗，比较2组术后肝纤维化指标和远期预后。结果 所有患者均顺利完成TACE，无1例出现术中大出血、肝衰竭和死亡。2组术前肝纤维化指标组间比较均无统计学差异(P>0.05)，TACE术后均有一定程度升高，与术前相比差异均有统计学意义(P<0.05)；常规剂量组HA、PCⅢ和C-Ⅳ上升高于低剂量组(P<0.05)，但LN组间比较无统计学差异(P>0.05)。2组中位生存时间分别为34和29个月，至随访结束常规剂量组和低剂量组分别有46.7%(14/30) 和60.7%(17/28)病例存活；常规剂量组1年、2年、3年生存率分别为89.70%、76.80%和34.00%，低剂量组1年、2年、3年生存率分别为84.50%、57.10%和40.00%，组间比较差异无统计学意义(P=0.712)。结论 低剂量的化疗药物对肝纤维化指标和临床预后的影响与常规剂量基本相同，建议临床选择低剂量进行治疗，但更确切的疗效需要大样本临床研究证实。

原发性肝癌；肝动脉栓塞化疗；表柔比星；远期预后

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:444～447)

肝动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是目前临床上治疗原发性肝癌(HCC)主要的方法之一，尤其对于无法手术切除的HCC病例是一线治疗手段[1]。TACE最常见的不良反应包括上消化道出血、肝衰竭、肝硬化、肺栓塞和胆囊炎，而不良反应的严重程度主要与TACE次数和药物剂量相关。降低TACE不良反应的常用方法是修改化疗药物用药方案。日本学者Iwazawa[2]认为低剂量的表柔比星可能减少不良反应，特别是肝纤维化的程度。卢伟等[3]最早在国内开展小剂量化疗药物治疗探索，表明TACE 后肝纤维化形成与术中化疗药物用量有关。后期李红等[4]进一步证明小剂量化疗药物组肝纤维化指标低于常规剂量组，而2组近期疗效相当，但目前尚未有研究比较不同化疗剂量TACE术后远期疗效。本研究纳入部分患者比较不同剂量化疗方案对肝纤维化的影响，同时随访患者的远期疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择在我院肿瘤科就诊的HCC患者，入选标准：①年龄40～70周岁，男女不限；②经病理组织学和(或)细胞学检查诊断为HCC，不能或不愿意进行手术切除的中晚期患者；③Karnofsky评分≥60分；④既往未进行过放化疗或其他抗肿瘤治疗；⑤了解研究内容并签署知情同意书。排除标准：①严重肝功能障碍(child-Pugh C级)和凝血功能减退，且无法纠正；②门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；③合并活动性感染且不能同时治疗者；④肿瘤远处广泛转移，估计生存期<3个月者；⑤恶液质或多器官功能衰竭者；⑥肿瘤占全肝比例≥70%癌灶；⑦外周血白细胞和血小板数目显著减少(白细胞计数<3.0×109/L，血小板计数<60×109/L)[1]。符合标准的患者58例，按随机数字表法分为常规剂量组30例和低剂量组28例，2组年龄、性别、肝功能分级等资料组间比较差异无统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组人口学及病情资料组间比较

1.2 治疗方法

局麻后采用Seldinger技术常规右股动脉入路，将导管逐步到达肝内肿瘤供血动脉内。2组TACE均采用表柔比星、顺铂60 mg和5-氟尿嘧啶1 g与超乳化碘油5～15 ml混合，常规剂量组表柔比星的剂量为50 mg，而低剂量组表柔比星剂量则根据肿瘤组织决定：肿瘤直径<5 cm时10 mg，直径>5 cm时20 mg[5]。术后1个月复查MRI/CT，进行第2次TACE(化疗剂量与第1次相同)，对于治疗有效和一般情况稳定的患者可重复TACE，总次数不超过4次。

1.3 评价方法

肝纤维化评价：所有患者均于入组前及末次TACE术后4周抽取外周静脉血5 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，采用放射免疫法检测血清纤维化指标透明质酸酶(HA)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)和层粘连蛋白(LN)，并行常规肝功能指标及AFP检测。远期疗效评价：末次TACE术后每2～3个月回院复诊，根据需要进行CT/MRI检查，直至患者死亡或失访。

1.4 统计学方法

以SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均值±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率描述，组间比较采用χ2检验；以TACE术前肝纤维化指标为协变量，术后肝纤维化指标进行协方差分析。比较结果均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

所有患者均顺利完成TACE，无1例出现术中大出血、肝衰竭和死亡。术后碘油沉积良好，大部分患者达到完全栓塞的效果。常规剂量组表柔比星均为50 ml；低剂量组表柔比星10 mg 8例，20 mg 20例。2组超乳化碘油分别为8 ml(5～13)和10 ml(5～15)，组间比较差异无统计学意义(Z=1.238，P>0.05)。

2.2 肝纤维化评价

2组术前肝纤维化指标组间比较均无统计学差异(P>0.05)，TACE术后均有一定程度升高，与术前相比差异均有统计学意义(P<0.05)；常规剂量组HA、PCⅢ和C-Ⅳ上升高于低剂量组(P<0.05)，但LN组间比较无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2 2组肝纤维化指标比较

2.3 临床疗效评价

2组中位生存时间分别为34和29个月，至随访结束常规剂量组和低剂量组分别有46.7%(14/30) 和60.7%(17/28)病例存活。常规剂量组1年、2年、3年生存率分别为89.70%、76.80%和34.00%，低剂量组1年、2年、3年生存率分别为84.50%、57.10%和40.00%，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.136，P=0.712)，见图1。

图1 常规剂量组和低剂量组生存率比较

3 讨论

目前经导管肝动脉栓塞术(transhepatic artery embolization,TAE)和TACE的争议集中在化疗药物注射到血管的临床意义，支持TACE的观点认为该技术以双重方法杀灭肿瘤细胞，首先化疗药物可以高浓度的形式到达病灶(药物浓度较静脉给药高40～100倍)，全身不良反应并无增加，同时动脉栓塞阻断血流供应延缓肿瘤组织生长；另一方面，栓塞和化疗在肝脏局部形成协调效应，血流阻断效果会因为化疗药物在局部的积聚而加强，抗癌效果优于单纯栓塞或药物灌注[6]，因此TACE临床应用范围远高于TAE。

重复TACE能有效改善HCC患者应答率和总体生存率，能使不可切除HCC患者生存期延长1～2年[7]，但TACE术后肝功能恶化问题随着TACE次数的增加而日渐凸显。部分学者认为TACE术后肝功能损伤是远期疗效不理想的主要原因，多次TACE术后患者肝功能逐渐失代偿，肝硬化程度加重甚至出现进展性肝脏萎缩，最终死于肝衰竭。Ma等[8]尝试对术前无明显肝功能异常的病例进行研究，仍有3/5的患者在TACE后出现肝功能衰竭，因此如何减少对正常肝细胞的损害已成为TACE术后提高生存率的关键。达到该目的从理论上有两个方法，第一是缩小栓塞范围从而减小正常肝组织损伤，近年来已经有“超选择插管”、“药物洗脱微球”等新技术应用到临床，其中药物洗脱微球由于能将药物精确送到肿瘤组织，减少化疗药物的全身暴露，降低术后不良反应，临床应用日渐广泛，但Scartozzi[9]认为TACE术中使用碘油的疗效并不会低于洗脱微球。第二种方法是减少化疗药物的剂量，学界早已意识到大剂量化疗对加重肝细胞损伤、诱导肝硬化、抑制免疫功能和造血功能的负面作用，因此目前TACE中有减少化疗药物用量的趋势。 但对于患者种类、化疗药物剂量、浓度、注射速率和重复治疗的策略选择目前尚无明确标准，回顾既往的研究发现，阿霉素的剂量从25 mg到50 mg不等[10]，而且国内外化疗药物方案和用量也存在较大差异，国内常用化疗药物主要基于静脉化疗所选的化疗药物用量及配伍方法，剂量通常大于国外[11]。

肝纤维化由肝细胞外基质尤其是胶原沉淀引起，是肝星状细胞对损伤的修复反应，目前临床常用的HA、LN、PCⅢ和C-Ⅳ对肝纤维化有重要的诊断价值[12]。我国HCC患者通常伴有肝硬化的基础状态，而且肝纤维化的范围对治疗效果、并发症和预后有明显影响[3]。本研究结果表明，对于低剂量化疗药物组血清肝纤维化指标低于常规剂量组，表明肝纤维化风险降低，结果与既往研究基本一致，同时TACE术后1年、2年、3年生存率组间无差异，2组的远期预后与同类研究相当[4]，低剂量方案完全能满足临床需求。

本研究不足之处在于：①本研究选择的病例肿瘤体积偏小，所以低剂量方案能取得较好疗效，但对于肿瘤体积较大者是否适合尚不得而知；②化疗药物的给药方案不同，疗效可能也有差异，本研究根据自身经验和相关报道选择的化疗方案不能代表小剂量化疗的真实疗效；③仍有部分学者认为，TACE中栓塞作用是治疗的主要因素，而化疗药物的作用相对次要，因此选用化疗药物剂量的种类对预后影响有限[13]。

综上所述，低剂量的化疗药物对肝纤维化指标和临床预后的影响与常规剂量基本相同，建议临床选择低剂量进行治疗，但更确切的疗效需要大样本临床研究证实。

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(编辑：甘 艳)

Effect of Different Doses of TACE Chemotherapy on Hepatic Fibrosis and Long-term Prognosis of Hepatocellular Carcinoma(HCC)

HE Jingbo,LEI Lin,YUAN Jia,et al.

Xiangyang Central Hospital,Xiangyang,441021

Objective To evaluate the effect of different doses of TACE chemotherapy on hepatic fibrosis and long-term prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC).Methods 58 HCC patients who accepted TACE were randomly divided into conventional dose group (n=30) and low dose group (n=28).Different doses of epirubicin were divided in 2 groups respectively.Hepatic fibrosis markers and long-term prognosis were compared after surgery.Results TACE were administered successfully in all patients.There had no intraoperative massive bleeding,liver failure and death.There was no significant difference in hepatic fibrosis between the 2 groups before surgery (P>0.05).Hepatic fibrosis indicator increased in certain degree after TACE (P<0.05).HA,PCⅢ and C-Ⅳof conventional dose group increased higher than low dose group (P<0.05),but there were no significant differences in LN between the 2 groups (P>0.05).Median survival time of the 2 groups were 34 and 29 months.To the end of follow-up,survival of conventional dose group and low dose group were 46.7% (14/30) and 60.7% (17/28).1-,2-,3-year survival rates in conventional dose group were 89.70%,76.80% and 34.00%,and 1-,2-,3-year survival rates in low-dose group were 84.50%,57.10% and 40.00% (P=0.712).Conclusion The hepatic fibrosis and prognosis of low dose equate to conventional dose.Low-dose scheme should be recommended in clinical practice,but exact effect requires more large sample clinical studies.

Hepatocellular carcinoma;TACE;Epirubicin;Long-term prognosis

441021 湖北省襄阳市中心医院(湖北文理学院附属医院)

张凌云

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.03.028

R735.7

A

1001-5930(2017)03-0444-04

2016-05-10

2017-02-20)