海藻酸钠微球在肝动脉化疗栓塞治疗中晚期原发性肝癌中的疗效研究

黄德佳 罗耀昌 黄军祯 何海源 黄浩珈 李彦豪



海藻酸钠微球在肝动脉化疗栓塞治疗中晚期原发性肝癌中的疗效研究

黄德佳 罗耀昌 黄军祯 何海源 黄浩珈 李彦豪

目的 比较海藻酸钠(KMG)微球和明胶海绵颗粒在肝动脉化疗栓塞中的栓塞效能、疗效，并探讨栓塞效能和疗效间的关系。方法 接受KMG微球及明胶海绵颗粒栓塞的同质中晚期肝癌患者各50例，分别为实验组和对照组，比较两组患者的栓塞效能(术后1个月瘤灶的碘油沉积率)以及栓塞疗效,并比较栓塞效能与疗效间的关系。结果 术后第一个月的碘油沉积率实验组和对照组分别为(81.32±13.322)% 和 (50.78±19.723)%;差别有统计学意义。2年肝内肿瘤进展率实验组和对照组分别为48%和68%;差异有统计学意义；无进展生存率实验组和对照组分别为46%和26%，有统计学意义。实验组和对照组1年和2年生存率分别82%，72%和60%，38%；差异有统计学意义。实验组和对照组1、2年肝外肿瘤进展率分别2%，4%和 20%，30%，有统计学意义。1年肝内肿瘤进展及1年无进展生存率，两组比较无差别。实验组和对照组1年生存率分别为82.2%和33.3%;差异有统计学意义，而无进展生存率分别为74.0%和30.4%;P=0.009，且1年肝内肿瘤进展率分比为4.1%和29.6%;P<0.001，肝外肿瘤进展率实验组和对照组分别为0.31% vs 35.5%;P<0.001。结论 KMG微球治疗应用于肝动脉化疗栓塞术中治疗原发性肝癌安全，患者耐受良好；作为栓塞剂，较之明胶海绵颗粒，能取得更优的近期以及远期疗效。肿瘤灶中碘油的沉积率作为栓塞效果的指标，碘油沉积率较高的肝癌患者其预后往往更优于乏碘油沉积的肝癌患者。

KMG微球；肝动脉化疗栓塞；治疗性；原发性肝癌；疗效；安全性

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:438～443)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是目前世界最常见及恶性程度高的实体肿瘤之一，高居肿瘤相关死亡普第三位[1]。而超过80%的肝癌患者确诊时已属中晚期，因其分期较晚而失去了接受根治性治疗的机会[2-3]。

经导管动脉灌注化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)相对于支持性治疗手段，其能显著的改善不可切除肝癌患者的预后，因而成为了不可切除的中晚期肝癌的一线治疗方案而广泛的应用于肝癌的治疗中[4-5]。

传统TACE术后碘化油可经肝血窦进入门静脉小分支内流失，以及肿瘤滋养动脉再通问题是肿瘤坏死率低及复发的原因。所以如何提高肿瘤栓塞成功率，降低其再通成为提高肿瘤栓塞疗效的关键。近年来，国内外医学研究者试图通过研发新的栓塞剂提高栓塞效果降低术后血管再通、提高坏死率，改善肿瘤患者的预后。其中包括了南方医院李彦豪教授团队[6]使用的平阳霉素在肿瘤血管栓塞，通过PYM的祛血管作用，发现其可明显提高肿瘤的栓塞效果。亦有学者[7-8]通过对使用无水酒精于碘油混和乳剂栓塞肝肿瘤血管，利用其血管内皮的破坏作用，提高栓塞的彻底性，但是因其栓塞反流可至严重后果以及术中患者的疼痛反应也限制了其临床应用。近年来PVA的应用也极大的提高了肿瘤栓塞的效果，而部分学者[9]也对PVA的国产化进行了进一步的研究并取得不错的效果。

海藻酸钠微球应用在人体血管内栓塞有几个优点：①属于生物材料，无刺激、生物兼容性好；②与PVA相比，具有良好的生物降解特性，3～6个月后逐渐以分子脱链的形式无毒降解消失,最终降解产物为无毒的不参加机体代谢的多糖-甘露糖和古罗糖随尿液排出,对身体几乎没有影响；③可根据需要制作成为大小不等的圆球状颗粒，以适应不同直径血管的栓塞，入血液后可迅速溶胀，“嵌顿”在靶血管上,靶向定位更好,栓塞更确切[10]。临床使用的KMG微球直径100～1 000 μm,可以栓塞至动脉末梢小动脉水平，理论上栓塞更为彻底[11]。

本文通过对KMG微球应用于肝癌的动脉化疗栓塞治疗中，并对比于传统颗粒栓塞，探讨该国产微球的肿瘤栓塞的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采取了病例对照试验研究的方法，收集了2010年1月至2011年12月，在广西中医药大学第一附属医院住院中晚期肝癌患者100例。其中男性83例，女性17例，年龄22～78岁，平均年龄50。入选病例中KMG微球作为肝动脉化疗栓塞实验组(以下简称KMG-TACE组)50例，男性42例，女性8例，年龄22～76岁，平均年龄49.52岁；对照组以明胶海绵颗粒作为肝动脉化疗栓塞的对照组(以下简称Gelfoam-TACE组)50例，男性41例，女性9例，年龄31～78岁，平均年龄52.48岁，所有患者术前均有完善的实验室检查资料及CT/MR等影像学资料。分别记录患者的肝功能分级，体能分级，巴塞罗那肝癌分期评分(BCLC)。100例患者按照接受治疗的方法分成实验组(KMG-TACE组)和对照组(Gelfoam-TACE组)，患者的一般资料见表1，所有患者治疗后随访至2014年12月31日。

1.2 肝动脉栓塞治疗方法

操作步奏：所有病例均使用局部麻醉，部分病例配合使用止痛药物。①经股动脉穿刺置入鞘组并经鞘组引入导管，随后将导管置于肝脏供血动脉(腹腔干、肠系膜上动脉及膈下动脉等)造影，明确肝脏肿瘤病灶部位及供血血管，门静脉通畅情况，有无动静脉瘘形成；②引入微导管并将其逐一超选择进入肝癌病灶供血动脉，避开其他正常肝脏及毗邻脏器供血动脉后，于导管内先灌注化疗药物5-Fu 500 mg稀释液，在透视监视下经导管内缓慢注入碘化油-化疗药物乳剂(THP 10 mg+LOHP50 mg+MMC10 mg+超液化碘化油7～20 ml混合)，注意观察充填情况；③Gelfoam-TACE组患者在碘化油化疗药物乳剂注入完毕后追加明胶海绵颗粒(大小350～550 μm)进行后续肿瘤血管栓塞，注意透视监视下进行，严密监测防止栓塞剂反流，KMG-TACE组的患者在注入碘化油化疗药物乳剂后追加KMG微球(大小350～550 μm)进行后续肿瘤血管栓塞，注意透视监视下进行，严密监测防止反流，栓塞剂充填满血管后进行后续造影复查，直至肿瘤供血血管血流完全截断，肿瘤染色完全消失。术后采取护肝、护胃、退烧、止吐等支持治疗。

1.3 随访

每次介入治疗之后1个月行肝功能、血常规、AFP及增强CT(CECT)等检查，以评价肿瘤治疗后缓解情况、CT测量第一次介入术后1个月碘油在病灶中的沉积率及检测患者肝功能。出现以下情况是将再次行同样的TACE术治疗：如果CT复查评价结果对比治疗前有所好转且尚有活动性肿瘤病灶、症状改善，患者身体状况良好并可以耐受再次介入治疗。肿瘤完全缓解连续复查两次确认无进展后，每3个月行一次CECT、AFP、肝功能检查。如随访期间发现原发灶复发或者肝内新发病灶，则择期行再次TACE术。每次随访的结果都记录，包括患者的存活情况，肿瘤有无进展。随访方法主要为门诊结合电话随访。

1.4 评价指标

在介入治疗后3个月及后续随访期间，根据症状、查体、实验室结果、CM/MRI等检查结果评价治疗后患者的近远期疗效。采用欧洲肝病协会肝病实践指南European Association for the Study of the Liver (EASL) Criteria评价标准：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。

安全性评估，不良反应的评价采用不良反应常规标准(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE v4.0)[12]的特征进行分析。

生存情况：所有患者初次治疗之后开始随访，观察生存期，计算生存率，肝内肿瘤进展及肝外肿瘤进展生存期，计算无进展生存率，随访截止日期2014年12月31日。

1.5 统计学分析

分析两组患者治疗前后病灶的碘油沉积，比较两组患者术后的疗效、疗效和碘油沉积的关系，并计算生存率、肝内肿瘤进展、肝外肿瘤进展及生存时间。

应用SPSS 13.0软件处理统计学数据，计量资料采用t检验和分方差分析，等级资料使用秩和检验，Kaplan-Meier描述生存曲线、无进展生存曲线，计算累积生存率，Long-rank检验进行生存曲线的分析(生存期为治疗开始至死亡或者失访的时间)，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 介入术后1个月CT复查碘化油沉积率

第一次化疗栓塞术后碘油沉积比较见表1，两组间患者第一次TACE术后1个月比较，KMG-TACE组瘤灶中碘化油明显多于对照组[(81.32±13.322)% VS (50.78±19.723)%;P<0.001]，见表1。

2.2 两组患者生存期比较

两组患者术后随访至2014年12月，随访时间5～60个月，删失人数为32例，KMG组死亡20例，对照组死亡12例，Kapla-merie法进行生存分析：KMG-TACE组1、2年的生存率分别为82%和72%；对照组1、2年生存率分别为60%和38%。研究组1、2年生存率明显高于对照组(P=0.015、0.001，表1)。而1、2年肝外转移率分别为2%和4%，远低于对照组(20%,30%)，差别有统计学意义(P=0.004，0.002,见表1)。第1、2年肝内肿瘤进展率KMG-TACE组分别为30%和48%，而对照组分别为48%和68%，KMG-TACE组第1年肝内无进展生存率与对照组比较无明显差别(P=0.065)，而KMG-TACE组第2年肝内无进展生存率与对照组比较差别有统计学意义(P=0.043)，KMG-TACE组患者第2年肝内无进展生存率明显低于对照组。KMG栓塞组中位生存期为(33±2.897)个月，对照组为(17±3.991)个月，延长了16个月的生存期(表1)；两组生存曲线图见图1。

图1 Kapla-merie法测绘两组患者的生存曲线

2.3 两组患者术后并发症及栓塞后综合征的比较

TACE术后潜在的肝脏损害包括因为肝动脉的堵塞后导致的肝组织缺血而导致的肝实质缩小，其严重并发症包括急性肝功能衰竭、不可逆的肝功能衰竭、肝性脑病、肝脓肿、消化道大出血等。本次试验患者术后均无上述严重并发症发生。肝动脉栓塞后最常见的栓塞后反应为疼痛、发烧以及轻微的恶心、呕吐(表2)。术后两组患者的栓塞后综合征中，无论栓塞所导致的疼痛、恶心呕吐以及发烧等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 KMG-TACE和Gelfoam-TACE组间疗效比较/%

表2 两组患者栓塞后综合征比较/例

2.4 碘油沉积与疗效的关系

将所有入主的患者作为1个整体时，取60%的碘油沉积率为界分为碘油沉积优良组(>60%)以及碘油沉积欠佳组(≤60%)两组，比较两组患者疗效。碘油沉积率较高患者第1年生存率为82.2%,明显高于碘油沉积欠佳组(33.3%)(P<0.001)，有显著差别。碘化油沉积优良组第1年肝内进展率为26.0%，而碘油沉积欠佳组(66.7%)，明显高于碘油沉积优良组(P<0.001)。碘油沉积优良组第1年肝外肿瘤进展率为4.1%，亦明显低于碘油沉积欠佳组(29.6%)，差别有统计学意义(P<0.001)；第1年无进展生存率碘油沉积优良组为74.0%，明显高于碘油沉积欠佳组(30.4%，P<0.009)，差别有显著意义。碘油沉积优良组中位生存期为(33±1.463)个月，碘油沉积欠佳组为(10±0.638)个月，延长了23个月，见表3。

表3 术后1年栓塞效果与治疗效果的关系/%

3 讨论

动脉化疗栓塞的目的即是从供血动脉途径对肿瘤进行填塞高浓度的抗肿瘤药物，并闭塞其滋养供血动脉。通过增加肿瘤病灶的药物浓度、延长肿瘤和药物的接触时间，同时切断其营养供给通道-滋养动脉以此提高其治疗的效果。与此同时TACE术中患者全身血液循环中血药浓度远低于全身化疗，所以，其较单纯全身经脉药物治疗有着更高的靶向治疗肿瘤的效果及较低的全身毒副作用[13]。

目前临床中应用的栓塞剂有碘油、明胶海绵颗粒、PVA颗粒、无水乙醇以及一些中药栓塞剂(白芨、鸦胆子油乳剂等)。其中以碘油应用的最为广泛，因为其中央型栓塞剂[14]具有低黏度易于导管注射，同时可以作为化疗药物的携带载体，其在透视下治疗过程中能实时观察碘化油的流动及在病灶中的沉积程度，能较好的评价药物在瘤体中的沉积情况。但由于碘化油流动性强，在血流的冲刷下易流失，且栓塞效期较短，其单独使用易发生血管再通，短暂的肿瘤灶缺血诱发肿瘤血管的再生，恢复供血。这限制其单独使用栓塞的效果。由于肝癌常多支供血，栓塞治疗的不彻底以及栓塞后侧支循环建立TACE的疗效有一定的局限性。

正因此、要提高肿瘤滋养动脉的栓塞的效果、即要在碘化油化疗药物乳剂肿瘤填塞肿瘤血管后加以后续的固体栓塞剂如明胶海绵等对肿瘤血管进行栓塞以加强其栓塞效能，减少甚至避免血流冲刷药物。正因此、栓塞步奏在化疗栓塞术中的关键一步[15-18]，栓塞的效果好坏直接决定着治疗的效果。

本研究通过对KMG微球应用于TACE较之明胶海绵颗粒的肝动脉化疗栓塞术发现：KMG-TACE术后1月瘤体中碘油沉积率明显高于明胶海绵颗粒栓塞组，即KMG微球应用于TACE明显增加了肿瘤血管的栓塞效能，降低了栓塞术后瘤灶的化疗药物流失，延长了肿瘤药物和肿瘤的接触时间，相应的治疗效果明显优于使用明胶海绵颗粒的化疗栓塞术。

在第1、2年肝癌TACE术后的患者生存率方面，KMG-TACE术患者(第1、2年OS分别82% 和72%)明显优于对照组患者(60%和38%)。亦优于Llovet等学者基于明胶海绵颗粒栓塞的传统TACE术(75% 和 50%)[19]。但本研究中的明胶海绵颗粒栓塞的肝癌患者的生存期略低于lovet学者的结果，考虑到本研究中明胶海绵组的肝癌病灶中位肿瘤直径[(8.868±1.968)cm]明显大于他们研究中入主的患者(5.2 cm)，这种差别尚无直接可比性。但其稍优于学者Lo[20](第1、2年OS分别57% 和31.4%)的病例。

肝癌介入术后的肝内肿瘤进展通常包括以下两方面：一是因为局部肿瘤病灶的控制不良导致原发肿瘤进展，另外的就是肝内肿瘤新发病灶。关于肝癌肝内新发病灶的研究中，分子生物学研究表明[21]：肝癌切除术后两年内，肝内肿瘤复发的主要原因有两个，其中最主要的就是切除前肝内已有其他微小病灶尚不为目前的医疗设备所发现[22]。另外一复发的原因就是很多肝癌患者往往合并肝硬化基础，这亦是肝癌易于再发的癌前病变[23]。本次研究中，作为研究指标之一的肝内肿瘤进展方面，两组患者的均具有肝硬化基础，在同质基础上对比两组患者肝内肿瘤进展方面，第一年的两组患者的肿瘤肝内肿瘤进展无明显差别，而第二年的两组患者的肿瘤肝内肿瘤进展方面，使用KMG组的患者的肝内肿瘤的复发明显优于传统颗粒栓塞组。一年内肿瘤进展无明显差异，考虑和本研究入主的患者整体原发肿瘤直径较大有关，而随着时间的进展，其肿瘤的局部控制率优于传统栓塞的效果更优于传统颗粒栓塞组。而肝癌的肝癌进展，其往往肿瘤局部控制不良。进展侵犯周围器官及肿瘤侵犯肝内脉管系统后转移肝癌，因此，其可以作为肝内肿瘤控制情况的指标。本组研究中，KMG栓塞的肿瘤肝外进展率明显低于传统明胶海绵栓塞颗粒(两组患者第1、2年的肝外转移率分别为2%，4%；20%，30%,P<0.005)，其预示着KMG在TACE中栓塞的疗效要明显优于传统栓塞颗粒。

当进一步比较碘油沉积和疗效的时候，两组100个患者作为一整体，以碘油沉积率60%为界分成碘油沉积较多组及碘油沉积较少组时，以一年为研究的截点，比较两组患者的生存率、肝内肿瘤进展率及肝癌肿瘤进展率时，我们亦可见，碘油沉积较多的肝癌组中，患者的总生存率、肝内进展率、肝外进展和无进展生存率分别为82.2%、26.0%、4.1%、74.0%，均明显优于对照组(分别为33.3%、66.7%、29.6%、30.4%)，即是碘油沉积多的患者的总生存率及无进展生存率均优于对照组(P<0.05)而在肿瘤进展方面，碘油沉积较多组患者的肝内外的肿瘤进展均明显低于乏碘油沉积组的患者(P<0.05)，差别有显著意义。相应的描述两组患者的描述疗效曲线时可见，实验组的生存曲线、肝内无进展生存曲线、肝外无进展生存曲线及无进展生存曲线均高于对照组，且无交叉；Long-rank检验进行生存曲线比较，得P<0.05，两曲线高度差异有统计学意义，两组整体生存状况比较优于对照组。这也印证了我们在该研究的初期假设，即是碘油在瘤体内的沉积较为适合作为预测瘤体栓塞效能的指标[24]，栓塞效能决定治疗效果。同样，本研究中KMG栓塞组，碘油沉积明显优于对照组，也印证了KMG栓塞效能更优于传统明胶海绵栓塞颗粒，相应的在TACE中应用能提高疗效。

KMG潜在的肝脏损害应包括因为肝动脉的堵塞后导致的肝组织缺血而导致的肝实质的缩小。然而超选择的肝肿瘤动脉栓塞，避开正常的肝脏血管分支，避免KMG进入正常肝脏血管分支，理论上有效的避免因动脉栓塞导致的急性肝功能衰竭以及不可逆的肝功能衰竭。上述并发症及其他并发症诸如栓塞导致的消化道溃疡出血，食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、肝脓肿在我们的研究中均为发生，这提示我们超选择栓塞KMG在肝癌中应用的安全可行。

另外，此研究设计为病例对照试验，不属于随机分组对照试验，加之患者的病例数相对偏小，随访时间不长。但两组患者临床结果显示了KMG微球应用于临床较之传统颗粒可显著延长其生存期，降低肿瘤的复发及肝外进展。值得进一步加大病例施行随机分组试验以及延长观察时间以进一步探讨其在肝癌临床中的应用价值。再者，随着研究的深入，其载药微球的在肿瘤栓塞中的研究可以作为进一步研究的一个方向。

KMG微球栓塞治疗原发性肝癌较明胶海绵更为有效。特别表现在延长患者的生存期、提高碘油沉积率和降低肝内外肿瘤进展中较传统的明胶海绵颗粒均能取得更优的近期以及远期疗效。肿瘤灶中碘油的沉积率作为栓塞效果的指标，其可以作为TACE疗效的1个预测参数，碘油沉积率较高的肝癌患者其预后往往更优于乏碘油沉积的肝癌患者。

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(编辑：吴小红)

Clinical Application of TACE with Sodium Alginate Microballoons (KMG) in theTreatment of Hepatocellular Carcinoma

HUANG Dejia,LUO Yaochang,HUANG Junzhen,et al.

South Hospital of Southern Medical University,Guangzhou,510515

Objective To compare the efficacy of TACE with Sodium Alginate Microballoons (KMG) in the treatment of hepatocellular carcinoma(HCC),and evaluate the correlation between embolization efficacy and treatment effectiveness.Methods A case-controlled study was undertaken with 100 patients with middle and advanced HCC and divided into the experimental group and conditional control group,each with 50 cases,embolization efficacy (Lipiodol retention within tumor at 1 months after TACE) and treatment effectiveness were evaluated,correlation between embolization efficacy and treatment effectiveness were compared.Results Lipiodol retention was greater in the KMG-TACE group (81.32%±13.322% vs 50.78%±19.723%;P<0.001).The intrahepatic disease progression at 2 year was higher in the Gelfoam-TACE group (68% vs 48%;P=0.043) and the 2-year progression-free survival was higher in the KMG-TACE group (46% VS 26%;P=0.037).1-and 2-year overall survival rates were higher in the KMG-TACE group (82% and 72%,respectively,vs 60% and 38%;P<0.05).1-and 2-year extrahepatic disease progression rates were lower in the KMG-TACE group (P<0.005).There were no differences in progression-free survival and intrahepatic disease progression rates at 1 year.Patients with greater Lipiodol retention (>60%) had better treatment outcomes at 1 year than those with lesser retention,with higher overall survival rates (82.2% vs 33.3%;P<0.001),lower intrahepatic disease progression rates (4.1% vs 29.6%;P<0.001),lower extrahepatic disease progression rates (0.31% vs 35.5%;P<0.001),and higher progression-free survival rates (74.0% vs 30.4%;P=0.009).Conclusion TACE using KMG micro balls is safe and effective for patients with HCC.In comparison with TACE using gelfoam particles,TACE using KMG microballoon can overcome the loss of iodinated oil to reinforce the effect of vascular embolism and improve curative effect,which lead to better vascular embolic efficiency,and better short-term and long-term efficacy.Embolization efficacy as represented by the degree of Lipiodol retention is a useful early predictor of treatment effectiveness.

Sodium Alginate Microballoons(KMG);Hepatic artery chemoembolization( TACE);Therapeutic;Hepatocellular carcinoma(HCC);Treatment effectiveness;Lipiodol retention;Safety

510515 南方医科大学南方医院(黄德佳，李彦豪)；530023 广西中医药大学第一附属医院(黄德佳，罗耀昌，黄军祯，何海源，黄浩珈)

李彦豪

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.03.027

R735.7

A

1001-5930(2017)03-0438-06

2016-05-06

2017-02-07)