强化阿托伐他汀治疗在老年肾功能不全患者PCI术后对比剂肾病预防中的作用

张 鹏 杨世诚 李曦铭 付乃宽 丛洪良

(天津市胸科医院心内科，天津 300222)

强化阿托伐他汀治疗在老年肾功能不全患者PCI术后对比剂肾病预防中的作用

张 鹏 杨世诚 李曦铭 付乃宽 丛洪良

(天津市胸科医院心内科，天津 300222)

目的 探讨经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前强化阿托伐他汀治疗对老年冠心病合并肾功能不全的患者行PCI术后对比剂肾病(CIN)的预防作用及安全性问题。方法 择期行PCI术的老年冠心病合并肾功能不全患者250例，随机分成强化阿托伐他汀组(强化组)和常规阿托伐他汀组(常规组)各125例。两组患者在水化的基础上在PCI术前3 d，分别给予阿托伐他汀40 mg/d和10 mg/d口服治疗。观察两组PCI术前及术后72 h血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、肌酐清除率(Ccr)、肾小球滤过率(eGFR)、β2微球蛋白(β2-MG)、超敏C-反应蛋白hs-(CRP)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、丙氨酸氨基转移酶(ALT)的变化，记录两组CIN的发病率、住院中阿托伐他汀的不良反应。结果 ①强化组125例患者，发生CIN3例(2.4%)；常规组125例患者，发生CIN12例(9.6%)，两组CIN发病率差异显著(χ2=5.75，P<0.05)。多元Logistic回归分析结果亦表明强化阿托伐他汀治疗是CIN的保护因素(OR=0.079，95%CI0.009～0.725，P=0.025)。②强化组与常规组的PCI术前血BUN、Scr、Ccr、eGFR、β2-MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α、ALT等差异均无统计学意义(P>0.05)。而PCI术后72 h，两组β2-MG 、hs-CRP、IL-6、TNF-α较PCI术前增高；Ccr、eGFR较PCI术前降低(P<0.05)。③PCI术后72 h，强化组β2-MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α的水平低于常规组；Ccr、eGFR则高于常规组(P<0.05)。④两组PCI术后72 h ALT较PCI术前未见明显的升高(P>0.05)，两组均未出现阿托伐他汀不良药物反应。结论 强化阿托伐他汀治疗对于减少老年冠心病合并肾功能不全患者PCI术后CIN发病率具有一定的益处，具有良好的安全性，其机制可能与他汀抗炎症作用因素有关。

阿托伐他汀；对比剂肾病；肾功能不全

对比剂肾病(CIN)指应用对比剂后72 h以内，血清肌酐(Scr)水平较原来基础水平升高>25%，或绝对值升高>44.2 μmol/L以上，除外其他影响肾功能的因素〔1〕，目前已成为院内获得性肾功能损害的第三大原因，严重影响患者的生存和预后。对比剂介导的炎症反应及氧化应激损伤作用可参与CIN的发生发展。老年冠心病患者作为一个特殊人群，经常合并肾功能不全，一旦受到了对比剂的损伤，会导致老年肾功能不全的患者发生CIN。他汀类药物因具有抗感染作用、抗氧化应激作用、保护肾脏血管内皮细胞等降脂以外的作用，对减少CIN发生具有相当的益处〔2〕，但能否有效预防老年肾功能不全的患者CIN发生，目前为止国内外罕有报道。本研究选择择期行PCI术的老年冠心病伴有肾功能不全患者进行随机化临床试验，旨在探讨术前强化阿托伐他汀治疗对老年肾功能不全患者PCI术后CIN的发生是否具有预防作用及其安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年6月至2014年6月在天津市胸科医院心内科行择期PCI术的老年冠心病合并肾功能不全的患者250例，其中男177例，女73例；平均年龄(68.80±7.73)岁。纳入标准：年龄>60岁、PCI术前肾小球滤过率(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2、符合指南冠心病诊断标准并具备接受PCI治疗的指征〔3〕。排除因素：对比剂使用过敏、PCI术前1 w内接受过对比剂、肝功能异常、心源性休克(收缩压<90 mmHg)、严重心功能不全〔左室射血分数(LVEF)<30%〕、eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2，感染性疾病、急性脑血管疾病等。患者入院前2 w之内未服用过他汀类药物治疗。

1.2 研究方法 将入选患者的编号随机分成强化阿托伐他汀组(强化组)和常规阿托伐他汀组(常规组)各125例。所有入选患者术前均给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg作为负荷剂量，继而分别以100 mg/d及75 mg/d口服。强化组于PCI术前3 d，给予阿托伐他汀(立普妥：辉瑞制药有限公司)40 mg/d口服；常规组于PCI术前3 d，给予阿托伐他汀10 mg/d口服，两组患者PCI术后长期给予阿托伐他汀10 mg/d口服。两组患者PCI前及术后12 h均给予生理盐水以1 ml·kg-1·h-1的速度进行水化，但心功能不全或LVEF<45%的患者以0.5 ml·kg-1·h-1的速度进行水化。PCI术后给予低分子量肝素以0.4 ml 1次/12 h皮下注射3 d。血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)、利尿剂等均由主管医师依据指南及患者情况应用。

1.3 观察指标 采集两组患者的基本资料、对比剂使用量、PCI术前及术后72 h的Scr、eGFR、β2微球蛋白(β2-MG)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、丙氨酸氨基转移酶(ALT)。观察两组患者在住院期间的CIN发病率及阿托伐他汀不良反应事件。eGFR按MDRD的简化公式 = 186×Scr-1.154×年龄(岁)-0.203×0.742(女性)计算。 Ccr值：〔140-年龄(岁)〕×体重(kg)÷(72×血肌酐)(女性乘以0.85)；CIN定义：Scr水平较原有基础升高>25%或者绝对值升高>44.2 μmol/L以上。所有入选的患者PCI术中使用等渗对比剂碘克沙醇显影。本次研究已获得天津市胸科医院伦理委员会的批准，所有患者均签署了知情同意书。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行t检验，χ2检验，Fisher确切检验，Logistic回归分析。

2 结 果

2.1 两组患者PCI术前基本情况比较 两组患者PCI术前基本资料及用药情况的比较无明显差异(P>0.05)，见表1。

2.2 两组患者PCI术前及术后72 h生化指标变化 ①强化组与常规组的PCI术前血BUN、Scr、Ccr、eGFR、β2-MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α、ALT无明显差异(P>0.05)。②两组PCI术后72 h β2-MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α较PCI术前增高；Ccr、eGFR较PCI术前降低(P<0.05,P<0.01)。PCI术后72 h，强化组β2-MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α的水平均低于常规组；Ccr、eGFR却高于常规组(P<0.05)，见表2。

2.3 CIN的发病率 强化组3例(2.4%)发生CIN；常规组12例(9.6%)，二者差异显著(χ2=5.75，P<0.05)。15例CIN患者中，Scr均在第5天出院时恢复至PCI前的基线水平，无病例需要透析治疗。

2.4 多元Logistic回归分析 见表3。以能影响CIN的发生因素(糖尿病、心肌梗死、利尿剂、强化他汀、水化量等)为自变量，以CIN的有无为因变量，来进行多元Logistic回归分析，以期排除混杂因素的干扰，结果证明强化阿托伐他汀是CIN的保护因素(OR=0.079，95%CI0.009～0.725，P=0.025)。

表1 两组患者PCI术前基本情况的比较

表2 两组患者生化指标水平变化

1)P<0.05，2)P<0.01

表3 多元Logistic回归分析结果

2.5 药物的不良反应及事件 两组患者未出现ALT升高超过正常值3倍及以上、肌痛及横纹肌溶解等他汀不良反应事件。

3 讨 论

老年冠心病的群体随年龄的逐渐增加，肾脏的血管僵硬度逐年增加、多功能干细胞修复血管的功能逐年下降、内皮功能逐年下降、肾单位的进行性减少、eGFR的逐渐减低，这些因素造成老年冠心病患者极容易合并肾功能不全〔4〕。而肾功能不全作为CIN最重要独立的危险因素，一旦受到对比剂的损伤，极其容易发生CIN，笔者之前一项回顾性的研究表明老年合并冠心病患者PCI术后CIN发病率高达15.9%〔5〕，而老年并发肾功能不全的患者PCI术后CIN发病率可能会更高。因此，寻找能有效预防老年合并肾功能不全患者CIN发生率的措施尤显重要。为了能尽量减少对比剂使用的影响，所有入选的患者均应术前积极充分的评估CIN发生风险，同时PCI前及术后均应采用目前研究所公认的对CIN最有效的预防措施-水化治疗，同时所有入选患者均选用了肾毒性相对较小的等渗对比剂-碘克沙醇，并尽量减少对比剂的使用剂量。

目前，CIN的确切发病机制不明，可能与对比剂介导的肾脏血管舒缩失平衡、肾脏血流量减少、对比剂的肾毒性损伤及氧化应激、炎性反应、免疫应答等共同作用相关〔6〕。阿托伐他汀作为新型第三代的羟甲基戊二酸酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂，可通过抑制HMG-CoA来降低血脂、稳定血管内膜斑块，从而广泛地应用在冠心病的治疗及预防领域。近期的大量研究表明〔7～9〕，他汀药物可通过抗氧化应激、抗炎性反应、减少微血栓形成、保护血管内皮功能、诱发血管紧张素受体下调、减低内皮素合成等其他降脂以外的作用，从而降低CIN发病风险。Li等〔7〕对161例急性心肌梗死且合并肾功能不全的患者进行前瞻性的随机对照研究后发现，术后48 h和72 h，大剂量的阿托伐他汀80 mg组Scr明显低于对照组〔(93.4±17.1)μmol/L vs (112.6±23.3)μmol/L，(84.2±14.2)μmol/L vs (95.3±17.7)μmol/L，P<0.000 1)，两组CIN的发病率分别是2.5%和15.7%，发病率的差异显著。Jo等〔8〕将218例冠心病且行介入治疗的患者随机分为大剂量阿托伐他汀80 mg组和常规阿托伐他汀10 mg组，后发现在肾功能不全的亚组中，大剂量的阿托伐他汀组CIN的发病率明显低于常规剂量组(0% vs 16.7%)，发病率明显有统计学差异(P=0.024)；而在大于70岁的老年人亚组患者中，大剂量的阿托伐他汀组与常规剂量组的CIN 发病率分别是4%和23.1%，发病率同样有统计学意义(P=0.048)，结果表明术前充分阿托伐他汀对于老年且肾功能不全的患者降低CIN的发病风险具有潜在的益处。Patti等〔9〕对241例急性冠脉综合征(ACS)患者的研究表明，术前均给予大剂量阿托伐他汀(80 mg)组CIN的发病率明显低于常规10 mg组(5% vs 13.2%，P=0.046)，同样术前的大剂量阿托伐他汀也有效地减少CIN发病风险(OR=0.34,95%CI:0.12～0.97，P=0.043)。

本研究表明，PCI前的强化阿托伐他汀治疗可以对老年冠心病伴有肾功能不全的患者的肾功能给予保护作用，并有效地预防CIN发生。鉴于本研究均为大于60岁的老年冠心病合并肾功能不全的患者，研究中在PCI术前3 d给予阿托伐他汀40 mg/d口服作为强化的剂量，PCI术后ALT较PCI术前未有明显升高，亦未发生肌痛及横纹肌溶解等他汀的不良药物反应，表明40 mg的阿托伐他汀作为强化剂量对老年肾功能不全的患者是相对安全的。hs-CRP、IL-6、TNF-α是重要的炎性反应标志物，研究表明在患者体内hs-CRP的升高与CIN发生具有一定相关性〔10〕。Ichiki等〔11〕的研究表明，阿托伐他汀可通过减少血管紧张素受体的表达、减少血管内皮素合成，减低肾脏血流灌注不足，减少炎性因子的生成，继而预防肾功能损害的发生。本研究结果表明，机体在使用对比剂后发生了炎性反应，阿托伐他汀具有良好抗炎症作用。Patti等〔9〕研究同时发现，两组患者介入后CRP的峰值具有统计学意义〔(8.4±10.5)mg/L vs(13.1±20.8)mg/L，P= 0.01〕，由此可以推测PCI术前强化他汀治疗可以预防CIN发生可能亦与他汀抗炎症作用相关。

综上，目前对CIN尚无明确有效治疗的情况下，在水化基础上联合使用大剂量的阿托伐他汀治疗，不失为一种简单、经济、可行的预防CIN方法，并具有良好的安全性。本研究为单中心的临床随机研究，未行双盲检测且样本数量有限，不可能完全排除混杂因素影响，故强化阿托伐他汀预防老年伴有肾功能不全患者的介入术后CIN的发生有待验证。

1 Alpert MA.Do statins reduce the risk of contrast-induced acute kidney injury in patients undergoing coronary angiography or percutaneous coronary interventions〔J〕?J Am Coll Cardiol,2014;63(1):80-2.

2 Leoncini M,Toso A,Maioli M,etal.Early high-dose rosuvastatin for contrast-induced nephropathy prevention in acute coronary syndrome:results from the PRATO-ACS Study〔J〕.Am Coll Cardiol,2014;63(1):71-9.

3 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012〔J〕.中华心血管病杂志，2012;40(4)：271-7.

4 李法琪,司良毅.老年医学〔M〕.北京:科学出版社,2002:217-8.

5 李珊珊，杨世诚，陈永利，等.老年冠心病患者介入治疗术后对比剂肾损伤发病率及危险因素分析〔J〕.中华老年心脑血管病杂志,2012;14(2)：154-7.

6 Aurelio A,Durante A.Contrast-induced nephropathy in percutaneous coronary interventions:pathogenesis,risk factors,outcome,prevention and treatment〔J〕.Cardiology,2014;128(1):62-72.

7 Li W,Fu X,Wang Y,etal.Beneficial effects of high-dose atorvastatin pretreatment on renal function in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing emergency percutaneous coronary intervention〔J〕.Cardiology,2012;122(3):195-202.

8 Jo SH,Hahn JY,Lee SY,etal.High-dose atorvastatin for preventing contrast-induced nephropathy in primary percutaneous coronary intervention〔J〕.J Cardiovasc Med(Hagerstown),2014；16.

9 Patti G,Ricottini E,Nusca A,etal.Short-term,high-dose atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention(from the ARMYDA-CIN 〕atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty--contrast-induced nephropathy〔J〕.Am J Cardiol，2011;108(1):1-7.

10 何谊婷，谭 宁，刘远辉，等.高敏C反应蛋白与经皮冠状动脉介入治疗患者对比剂肾病的相关性〔J〕.中华心血管病杂志,2013;41(5):394-8.

11 Ichiki T,Takeda K,Tokunou T,etal.Downregulation of angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor by hydrophobic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in vascular smooth muscle cells〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011;21(12):1896-901.

〔2015-12-28修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

天津市卫生局科技攻关项目(No.10KG122)

张 鹏(1982-)，男，硕士，主治医师，主要从事心血管内科介入治疗研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)11-2672-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.031