制剂室尿素乳膏生产工艺的再验证

沈惠明+陈伯文+汤振东+尚尔宁

【摘要】 本研究考察制剂室尿素乳膏生产工艺的可靠性， 采用同步验证， 对尿素乳膏生产工艺进行连续三批生产的再验证， 确认了所生产尿素乳膏符合医院制剂再注册中的各项标准。说明按生产工艺规程及岗位标准操作规程， 尿素乳膏的处方、质量标准的适应性、工艺参数是有效且可重现的， 确定了工艺规程可行性和稳定性。

【关键词】 制剂； 尿素乳膏； 生产工艺；再验证

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.36.096

2010版《药品生产质量管理规范》第十条中规定：生产工艺及其重大变更均经过验证[1， 2]。本院自制制剂尿素乳膏因包装有原塑料盒改为塑料软管实施了生产工艺的验证， 并于2010年通过省药监局医院制剂再注册。制剂室于2013实施了改扩建， 引进了新的乳膏全自动灌装设备， 本制剂室对尿素乳膏的生产工艺再验证， 采用同步验证方法， 对该产品生产工艺进行连续三批生产的再验证， 并对其生产过程进行全面监控[3]。确认所生产尿素乳膏符合医院制剂再注册中的各项标准， 并对该制剂的生产工艺规程及岗位操作规程的关键技术参数等方面进行修订完善。现报告如下。

1 生产工艺

1. 1 产品处方 尿素 150 g， 硬脂酸 120 g， 白凡士林 40 g， 液状石蜡 80 ml， 甘油 200 g， 三乙醇胺 14.4 ml， 羟苯乙酯 0.4 g， 纯化水 395 ml， 制成 1000 g。

1. 2 生产工艺描述 洁净条件下， 取硬脂酸、白凡士林、液状石蜡加热熔化， 保温于70～80℃（油相）， 另将尿素、三乙醇胺、羟苯乙酯、甘油溶解于热纯化水中， 亦保温于70～80℃（水相）。将油相逐渐加入至水相中， 边加边同一方向搅拌， 搅匀， 放冷；取中间品质量检验， 合格后分装， 包装， 即得。

2 验证前确认

2. 1 对验证辅助项目的再确认

2. 1. 1 空气净化系统验证效期及运行情况的确认 该系统风速、风量、温度、湿度、压差、尘埃粒子、微生物数等指标符合十万级洁净区空气洁净度标准。

2. 1. 2 工艺用水系统验证效期及运行情况的确认 工艺用水系统的储罐、总进水口、总送水口、总回水口、各使用点水质符合《中国药典》2010年版二部纯化水标准要求[4， 5]。

2. 1. 3 主要生产设备验证效期及运行情况的确认 主要生产设备已验证， 性能情况符合要求。

2. 2 主要检验仪器、计量器具验证效期及运行情况的确认 主要检验仪器、计量器具每年校準1次， 检验试剂质量符合要求。

2. 3 物料质量情况及供应商资质评估情况的确认 各供应商资质及供应产品符合要求。

2. 4 对验证所依据的主要文件的确认 所有相关文件均为已批准的现行版本， 生产工艺包含产品生产的所有阶段。

3 生产工艺的验证

3. 1 尿素乳膏关键工序的验证

3. 1. 1 称量、配制工序 环境要求：洁净级别为10万级；温度18～26℃；相对湿度为45%～65%。本工序主要控制参数： ①油相溶化后保温（70～80℃）；②水相溶解后保温（70～80℃）；③附搅拌时间（45 min）。取样规程及检查：① 生产过程中， 由配制人员对硬脂酸、白凡士林、液状石蜡、尿素、三乙醇胺、羟苯乙酯、甘油的投料量进行确认；对附搅拌时间进行再确认。每批按生产批记录确认， 共检查连续生产的3个批次。② 配制操作结束后， 由检验人员从乳膏配制罐取样40～50 g， 进行性状、含量检查。每批检查按医院制剂注册证标准检验， 共检查连续生产的3个批次。中间品检验合格后进入下一道工序[6-8]。

3. 1. 2 灌装工序 环境要求：洁净级别为10万级；温度18～26℃；相对湿度为45%～65%。本工序主要控制参数有：①灌装量40～42 g；②压缩空气压力≥0.4 MPa。取样规程及检查：①开启灌封机， 随机抽检3支进行灌封期间装量检查。灌封开始抽检1次， 灌封期间每隔15 min抽检1次， 每批取样4次， 共取连续生产的3个批次。②生产过程中， 由质检员检查压缩空气表压， 每隔15 min检查1次。每批检查4次， 共检查连续生产的3批。

3. 1. 3 包装工序 环境要求：一般生产区。本工序主要检查项目：①打印字内容检查；②装箱检查；③取样检验。监控规程：由质检员对每个验证生产批次在线抽检3次， 每次抽检2箱。共抽检连续生产的3个批次。

3. 2 成品综合质量分析

3. 2. 1 成品综合质量分析验证的主要项目 ①检验项目：性状， 鉴别， 检查（微生物限度、粒度、装量等）[9]， 含量测定。②物料平衡及成品收率数据。

3. 2. 2 取样规程、检验规程及可接受的验证认可标准 ①由检验人员按成品取样规程进行取样。②可接受的验证认可标准：医院制剂注册证。③详细检验及操作详见尿素乳膏检验操作规程[10， 11]。

4 验证结果分析及偏差处理、评价及建议

通过对尿素乳膏3个批次的各工序工艺确认， 各个工序的工艺过程参数结果均与该制剂的工艺规程相符合， 无偏差。为了保证验证状态能得到维持， 在生产过程中应严格按验证的参数、批量、设备、材料进行生产。

5 小结

依据《尿素乳膏工艺验证方案》[12]， 对3批尿素乳膏生产过程实施验证， 确认按生产工艺规程及岗位标准操作规程， 按批生产指令规定的要求， 用尿素乳膏生产线各设备生产的尿素乳膏， 其处方、质量标准的适应性、工艺参数是有效且可重现的， 确定了工艺规程可行性和稳定性。

参考文献

[1] 秦小强. 对中国2010版《药品生产质量管理规范》中清洁验证的分析. 中国医药指南， 2013（23）：447-448.

[2] 葛均友. 2010版《药品生产质量管理规范》的特点与实施存在的困难// 四川省药学会第七次全省会员代表大会暨学术年会论文集， 2011：40-45.

[3] 国家食品药品监督管理局药品安全监管司. 药品生产验证指南. 北京：化学工业出版社， 2003：101-106.

[4] 刘红斌， 马军. 有关中国药典2010年版制药用水的相关规定// 全国医药行业膜分离技术应用研讨会， 2012：28-31.

[5] 柳强， 孙治国， 陈熠， 等. 浅谈2010年版《中华人民共和国药典》纯化水检查方法的完善. 药学实践杂志， 2016， 34（3）：252-254.

[6] 赵东坤. 新型尿素乳膏制备工艺的研究. 中国实用医药， 2011， 6（16）：144-146.

[7] 韦宁. 尿素乳膏的配制和不同处方的实验对比. 华夏医学， 2004， 17（6）：969-970.

[8] 吴红英. 尿素乳膏含量测定方法的改进. 中国药师， 2012， 15（1）： 131-132.

[9] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2015年版）.二部.北京：中国医药科技出版社， 2015：55-56.

[10] 刘丽萍， 孙成跃， 王剑. 尿素乳膏的改进及质量控制. 中国药房， 2010（13）：1221-1223.

[11] 张润清， 吴海玲， 滕世虎. 尿素乳膏制备工艺的改进. 中国民康医学（月刊）， 2008， 20（21）：2542.

[12] 赵东坤. 尿素乳膏的制备工艺研究及其质量标准的建立. 山东大学， 2010.