中医药干预血管性认知障碍的研究进展

蔡颖颖+蒋卫民

[摘要] 血管性认知障碍（VCI）是由各种血管因素引起的从轻度认知功能障碍到痴呆的一类综合征。在进展至血管性痴呆之前，早期诊断、早期干预可以预防和延缓VCI的发展，甚至逆转患者的认知功能损害。大量实验及临床研究证实中药单药、有效部位、复方制剂等具有改善血管性认知功能的作用。该文从VCI的概念、发病机制、细胞和分子机制、中医药治疗的研究进展予以综述。

[关键词] 血管性认知障碍； 发病机制； 细胞和分子机制； 中医药治疗

[Abstract] Vascular cognitive impairment （VCI） is a kind of syndrome from mild cognitive impairment to dementia， which is caused by different vascular factors. It can be prevented and delayed the progress of VCI and even reversed cognitive impairment before it progresses to vascular dementia by early diagnosis and intervention. Many experimental and clinical studies have confirmed that traditional Chinese medicine （TCM） monomer， effective fraction， compound preparation，etc can improve vascular cognitive function. Our paper summarizes the research progress in the concept， pathogenesis， cellular and molecular mechanisms， and TCM treatment of VCI.

[Key words] vascular cognitive impairment； pathogenesis； cellular and molecular mechanisms； traditional Chinese medicine treatment

隨着人口老龄化进程的加速，脑血管病的危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症等）、显性脑血管病（脑出血和脑梗死等）及非显性脑血管病（白质疏松和慢性脑缺血等）引起的血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的发病率、患病率、致残率和死亡率日益升高。VCI是一组从非痴呆性血管性认知障碍（vascular cognitive impairment nodementia，VCIND）到血管性痴呆（vascular dementia，VD）的综合征。VD已成为仅次于阿尔茨海默病（AD）导致痴呆的第2大原因[1]。VD的发病率在老年期痴呆发病率中居首位[2]。参照《美国精神障碍诊断与统计手册》第V版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-V）[3]的诊断标准，VCIND即患者基本的日常生活能力没有受损，复杂的工具性日常生活能力可轻微受损。而VD的认知障碍明显损害其日常生活能力、职业或社交能力。2年内40.0%的VCIND会进展为VD，病程一旦进展到VD阶段，便不可逆地进行性恶化。VD是目前唯一可防治的痴呆，早期诊断并及时治疗血管性因素及脑血管疾病对于降低VD的发病率、预防VCIND具有重要意义。目前尚无明确治疗VCI的特效药，仅有一些对症治疗的西药，而对于VCI这类慢性疾病，理想的药物应该是既能改善认知，又能改善血管性因素，目前化学药物还不能达到双重作用，而中药具有多靶点、多途径、多环节的优势。近年来越来越多的国内外学者对传统中药及复方制剂的临床功效和药理作用进行了深入的研究。现将近期相关研究文献进行综述。

1 中医对VCI的基本认识

认知功能是大脑皮层高级活动的重要内容，与中医学中描述的“神志、神明”等密切相关。VD是现代医学的诊断病名，在古代文献当中无明确记载，但可以从古籍中“白痴”、“痴呆”、“呆痴”、“愚痴”、“神呆”、“呆病”等记载中参考相关辨治，VCIND则可参考“健忘”、“善忘”等疾病。《神农本草经》记载了石菖蒲、人参、远志、赤芝等久服“不忘不迷”、“开心益智”的药物[4]。历代医家认为本病是本虚标实之证，肾精不足、气血亏虚为本，气滞、痰阻、瘀血为标。现代医家进一步深入了对本病治法的研究，主要为补肾填精、健脾益气、化痰开窍、活血化瘀、平肝潜阳、安神益智。

2 现代医学对VCI发病机制的研究

现代医学对VCI可能的发病机制进行了多方位的探讨：①血管机制，大血管病已被认为可通过直接损伤广泛大脑而引起认知功能障碍，小血管病（腔隙性脑梗死、脑白质疏松、微出血和扩大的血管周围间隙）也与VCI的发生密切相关[5]；②脑血流量及代谢机制，颈动脉狭窄及脑血流量下降与VCI的发生密切相关[6]；③神经认知结构域机制，Papez环路、前额皮层与纹状体环路受损，脑白质高信号，海马与内侧颞叶、幕下异常（小脑病变），以及灰质病变等结构域受损后将出现与之功能相对应的不同的认知功能障碍症状[7]；④神经网络机制，当慢性缺氧导致脑白质变性、轴突运输障碍时，神经网络连接受损，信息无法传递，最终引起认知功能障碍[7]；⑤遗传机制，Notch3基因、载脂蛋白E（ApoE）基因、高同型半胱氨酸血症、细胞间黏附分子-1、心房利钠肽基因的多态性等与VCI的发病相关。

VCI的细胞和分子机制包括：胆碱能系统受损、氨基酸神经递质毒性、氧自由基损伤、炎症反应、信号转导分子异常、神经细胞凋亡等机制[8]。

3 中医药对VCI的干预研究

3.1 中药单药及有效部位对VCI的干预 石菖蒲可聪耳目、开窍醒神，常用于治疗健忘、痴呆等症，例如痰浊蒙窍型痴呆方选洗心汤，汤中石菖蒲化痰开窍。刘媛[9]对104例VD患者采用石菖蒲与吡拉西坦作对比研究，结果显示，石菖蒲在提高患者智力方面的疗效更显著，且不良反应发生率较低。石菖蒲改善VD可能与其挥发油及水提液能有效阻止Aβ25-35由α-螺旋向β-折叠转化，从而抑制β淀粉样蛋白的聚集和纤维形成有关[10]。

《神农本草经》记载，“人参主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸……开心，益智”，在临床上治疗心肾阴虚所致的健忘常用归脾汤，髓海不足所致痴呆常选七福饮，两方中均有人参。石瑛等[11]对40例VD患者进行临床研究，对照组口服吡拉西坦，治疗组加服人参皂苷Rg1胶囊，结果显示治疗组在改善智力方面总有效率显著高于对照组，且未出现明显不良反应。实验发现人参皂苷Re可显著改善VD大鼠认知能力，对脑血管缺血所造成的神经元损伤具有一定修复作用[12]。

银杏叶具有活血化瘀、化浊降脂等功效，常用于瘀血阻络、胸痹心痛、中风偏瘫及高脂血症等。贺大权等[13]选取150例VCI患者作为研究对象，结果显示，应用安理申联合银杏叶片治疗VCI，能够显著改善患者的认知功能和日常生活能力，且疗效优于单用安理申。研究发现银杏叶提取物可以改善VD大鼠的学习记忆能力，与银杏叶提取物EGb761对VD模型大鼠大脑室下区和齿状回的神经干细胞具有增殖作用[14]及降低炎症因子（TNF-α mRNA，IL-1β mRNA，IL-6 mRNA）表达、抑制炎症反应[15]有关。

肉苁蓉长于补肾助阳、益精血，素有人间“沙漠人参”的美誉。彭清等[16]观察发现苁蓉总苷能改善丘脑梗死患者的认知功能，机制可能与其抑制了丘脑额叶神经环路的继发性变性、促进了丘脑与额叶的联系纤维的修复，改善脑血流灌注有关。近年来研究发现，肉苁蓉提取物可以提高VD大鼠的学习记忆能力，其中肉苁蓉总苷通过改变一些蛋白的水平和降低tau蛋白磷酸化水平[17]，而松果菊苷通过减轻皮层、海马组织中氧自由基，改善胆碱能神经递质代谢速率[18]。

丹参善凉血、活血、养血，《日华子本草》：“养血定志……破宿血，补新生血”。临床上瘀血痹阻脑脉所致的痴呆，方中常用丹参活血化瘀。研究表明[19]，丹参素可以延缓VD的进展，可能与其保护海马神经元有关。

肉豆蔻有涩肠止泻、温中行气的功效。研究发现肉豆蔻提取物能通过抑制神经元的坏死和小胶质细胞过度激活[20]，抑制缺血缺氧所诱导的ERK蛋白及其磷酸化水平的增加[21]，有效控制VD的发展。

红景天有益气健脾生血、活血化瘀之功效。王莹等[22]发现红景天苷能减轻反复脑缺血再灌注所致的神经细胞層次不清、突触减少、核固缩等病理改变，认为红景天苷增强抗氧化能力以改善VD小鼠的学习记忆能力。

葛根功善解肌退热、透疹、生津止渴、升阳止泻。张静[23]验证葛根素能够减轻慢性脑缺血诱发的VD所致的认知和行为障碍，与葛根素对ROS的清除能力密切相关，并首次报道可能与上调缺血大脑中的Nrf2及Fox0族基因具有相关性。

黄芪为补中益气的要药，能健脾补气生血，治疗心脾不足的健忘时常加用黄芪。研究发现黄芪提取物黄芪多糖（APS）能增强脑组织中AchE活性、降低Ach含量[24]，提高大鼠海马CA1区NMDAR1蛋白表达水平、促进受损神经元的恢复，从而改善VD小鼠的学习和记忆能力[25]。

淫羊藿能补肾阳、强筋骨、祛风湿，治疗肝肾亏虚、髓海不足的健忘常加用此药。王鑫等[26]发现淫羊藿苷（ICA）可以改善卒中后认知障碍小鼠的认知功能，通过提高中枢胆碱能神经环路中乙酰胆碱和胆碱乙酰基转移酶水平，改善失衡的组蛋白乙酰化内稳态。蔡锐[27]研究发现ICA具有改善慢性脑低灌注模型大鼠学习记忆功能障碍的作用，与ICA促血管新生和直接的神经保护作用有关，作用机制可能涉及VEGF/VEGFR2介导的信号通路以及BDNF/Trk B/CREB信号通路。

3.2 中药复方制剂对VCI的干预 首乌益智胶囊由制何首乌、益智仁、黄芪、天麻、丹参等中药组成，具有补肾益精、化瘀通窍、醒神聪智之功。邵聪[28]对60例肾虚血瘀证VCIND患者随机分为试验组30例和对照组30例，在常规治疗的基础上，试验组加用首乌益智方，对照组加用尼莫地平，结果显示首乌益智方对VCIND的临床疗效显著高于对照组，有效延缓VCIND向VD的进展。首乌益智胶囊改善认知的作用可能与抑制γ-分泌酶，减少APP的产生和降低APP水解成Aβ的过程减少Aβ的产生和沉积[29]，及上调Notch1，Stat3，Hes3基因的表达，从而减轻慢性脑缺血对神经元的损伤，维持神经细胞结构与功能的完整有关[30]。

天智颗粒是《杂病证治新义》收载的天麻钩藤饮加槐花精制而成，具有益智安神、平肝潜阳、滋补肝肾之功效。临床研究显示：天智颗粒联合多奈哌齐对肝阳上亢证的VD患者疗效明显优于单用2种药物[31]。天智颗粒可以抑制大鼠星形胶质细胞的增殖[32]，抑制VD大鼠脑内Tau蛋白过度磷酸化以及促使VEGF表达上调[33]，从而改善VD大鼠的学习记忆能力。

复智胶囊以制首乌、山茱萸、熟地黄、远志、石菖蒲等研制而成，具有补肾填精益髓、豁痰化瘀开窍的功效。牟军[34]研究发现对VD患者给予复智胶囊进行治疗，能有效改善临床症状，且临床疗效明显高于接受多奈哌齐治疗组。复智胶囊改善VD模型大鼠的学习记忆能力，可能是通过降低iNOS活性及抑制其表达，调节NO的合成与释放[35]，提高胆碱能系统活性，增加突触素蛋白表达，促进海马突触显微结构重建来实现的[36]。

加减薯蓣丸取张仲景《金匮要略》薯蓣丸攻补兼施之意，针对痴呆髓海不足，神机失用的病机，发挥化痰祛瘀、补肾填髓之功。陈延[37]选取VD患者120例，随机分成实验组60例，对照组60例，原有基础治疗上，实验组予以加减薯蓣丸，对照组予以盐酸多奈哌齐，发现中药对VD患者的精神状况及中医症候的改善均较对照组显著，并探讨其作用可能与促进海马的脑源性神经营养因子的表达有关。

复方丹参片主要功效为活血化瘀、理气止痛，主要成分为三七、丹参、冰片。王洪海等[38]将128例VCI患者随机分为对照组和治疗组各64例，对照组在基础治疗上予盐酸多奈哌齐，治疗组在对照组的基础上予复方丹参片治疗，结果显示治疗组的疗效明显优于对照组，表明复方丹参片能改善VCI患者的智能、日常生活能力。王敏[39]研究发现，复方丹参片能够降低血清β-Ap的含量，从而降低β-Ap对神经细胞的毒性，同时降低血清Apo B含量，降低血浆黏度、纤维蛋白原，改善脂蛋白代谢，从而治疗瘀血阻络型血管性痴呆。

3.3 中药注射剂对VCI的干预 苏祎等[40]将100例VCI患者随机分为对照组和观察组，在常规治疗的基础上，对照组加用长春西汀，观察组加用丹参酮ⅡA，发现观察组的认知功能恢复显著优于对照组，且脑电图检测异常率显著低于对照组，表明丹参酮ⅡA治疗VCI临床疗效显著，患者康复速度快。何金波等[41]通过观察证实参芎葡萄糖注射液治疗轻、中度VD疗效显著，其机制可能与提高精氨酸加压素的含量，促进谷氨酸摄取，使LTP产生增多有关。王艳等[42]观察证实银杏达莫注射液通过保护VD大鼠海马CA1区神经细胞，从而改善VD大鼠的学习记忆能力。卢仁凯等[43]观察发现，醒脑静注射液可有效改善非痴呆型血管性认知功能障碍。王洲羿等[44]通过实验研究发现丹红注射液通过调节Bcl-2，Bax蛋白表达来抑制细胞凋亡，从而改善VD大鼠的学习以及认知能力。彭宪星等[45]临床研究发现黄芪注射液联合盐酸多奈哌齐片能够改善VD患者的认知功能，且疗效显著优于单一使用盐酸多奈哌齐片治疗的效果。

VCI是1种慢性进展性疾病，现有的治疗方法中西医药物短期内应用并不能有效改善VCI的預后，而需要长期甚至终身服用，因此中药注射剂的使用并不符合VCI治疗策略的需要。根据《国家药品不良反应监测年度报告（2015年）》[46]，中药不良事件报告中，注射剂比例为51.3%，位居第1，中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告9 798例次（7.7%），长期从静脉使用注射剂也会带来一些不良风险。且上述研究多数属于短期内观察性研究，很难明确其疗效。

4 展望

尽管中医药无论是单药还是复方制剂，近年来都做了一系列对VCI干预的临床研究和基础研究，但临床研究都是观察期相对较短、样本量较小的研究，而缺乏前瞻性设计的大规模的长期随访的证据支持。VCI的疾病进展是一个缓慢而长期的过程，短期内的运用对治疗VCI的临床价值还有待进一步明确。目前对VCI机制的探讨，很多研究机制属于推测性的，缺乏更加深入的机制揭示。VCI和动脉硬化的危险因素是密切相关的，而运用中医“治未病”的理念，针对VCI的上游治疗，更好地控制导致VCI的危险因素，从中医的整体观念来探讨更有临床意义。中医具有独特的整体观念及辨证论治理论体系，因此如何在动物实验中，模拟出VCI不同的中医证候模型，并对证给予中药复方制剂以证明其有效性，是今后研究的一个重要方向。VCI现有的中医治疗方法不同的报道涉猎非常宽泛，缺乏经研究证实的对VCI的改善有明确临床价值的统一的中医药治法。部分中药注射剂的有效性和安全性已得到证实，但并不适用于血管性痴呆患者的长期治疗。因此寻找具有疗效确切、质量稳定、方便携带、服用安全，且适合老年人终身服用的中药制剂刻不容缓。

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[责任编辑 曹阳阳]