计算机模拟软件在高职高专药物化学教学中的应用

王琴

（雅安职业技术学院，四川雅安625000）

计算机模拟软件在高职高专药物化学教学中的应用

王琴

（雅安职业技术学院，四川雅安625000）

以教学实例解析计算机模拟软件SYBYL在高职高专药物化学教学中的优势。将计算机模拟软件应用于药物化学课堂教学，可以使抽象的概念形象化，既活跃课堂气氛、激发学生学习兴趣，又能培养学生综合素质、提高教学质量，为药物化学教学提供新的思路。

药物化学；计算机模拟软件；高职高专

药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科[1]。该门课程研究的主要对象是化学药物，教学过程中单靠文字描述和二维图片展示很难使学生理解化合物的立体结构、药物分子与受体的作用方式以及构效关系等。再加上高职高专学生化学基础薄弱，抽象思维能力不强，使得学生学习起来难度较大[2]。高职高专学生对药物化学这门课程普遍存在畏难情绪，缺乏学习主动性，甚至出现厌学现象。

SYBYL是一款功能强大的药物设计模拟软件，也是目前分子模拟常用的软件之一。SYBYL是Tripos公司专门为药物小分子与生物大分子科研者设计的分子模拟软件。模拟内容包括药物小分子的建模、构象分析、三维定量构效关系研究、活性位点分析等[3，4]。

为提高教学效果，在合理运用案例教学法、行动导向教学法和PBL教学法等多种教学方法的基础上，采用计算机模拟软件SYBYL的基础模块，模拟小分子化学药物的结构及性质，通过可视的三维界面，帮助学生透视药物分子，突破教学难点，激发学习兴趣。

1 SYBYL在药物化学教学中的应用

1.1 在立体结构教学中的应用

高职高专药物化学教学过程中，药物分子的结构式通常以二维形式呈现在书本上，而药物实际上是三维的、有空间结构的，且大多数药物的空间构对药效起着重要作用。比如中枢镇痛药吗啡的立体构象呈三维“T”型，虽然教材中给出了吗啡的“T”字型立体构象图，但大多数学生表示看不明白。又如青霉素的母核β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环不共平面是导致青霉素不稳定的结构因素。何为不共平面？常规的语言描述和图形展示都难以表达清楚，而SYBYL软件能够做到。通过SYBYL软件的Sketch模块构建药物分子模型，保存为mol2文件；教学过程中，导入预先构建好的化合物mol2文件，SYBYL主界面上即可显示药物分子模型。可选择比例模型、球棍模型、棍型或线型来呈现，点击Continuous Rotation按钮可呈现化合物连续旋转动画，也可用鼠标360°旋转分子模型。通常界面中显示的是单个化合物，当需要比较化合物间的结构差异时，也可以同时显示多个化合物。图1为吗啡的球棍模型和比例模型，通过一目了然的立体结构模拟，学生可自己比较、分析和归纳吗啡及其类似物的3个共同结构特征，明白此类药物正是因为具有空间上的构象一致性，所以才具有相似的镇痛作用。

光学异构、几何异构和构象也是学生比较难理解的几个概念。如麻黄碱和氯霉素都有两个手性碳、4个光学异构体，通过SYBYL的Edit-Chirality功能，可以设置化合物中手性原子的构型，R型和S型的结构差异便清晰可见。当讲解以己烯雌酚和雷尼替丁为代表的具有几何异构体的药物时，运用SYBYL直观展示顺式体和反式体结构差异。构象是碳原子上的原子（基团）在空间呈现的立体形象，不同构象之间可以相互转变。在各种构象形式中，势能最低、最稳定的构象是优势对象。采用Comptute-Minimize能量优化模块可以看到化合物优化前后的变化，动态展示能力优化过程，帮助学生理解构型和构象的区别。

图1 吗啡的球棍模型和比例模型

1.2 在构效关系教学中的应用

对于一系列结构相似、作用于同一靶点的药物，可以通过SYBYL的Application-Align Compounds分子叠合模块，把这些药物叠合在一起，使学生找出它们的共同结构（基本结构）和可变化的取代基。图2为喹诺酮类药物叠合图，学生通过观察可以自己归纳这类药物的必需结构和重要取代基，再经教师讲解，喹诺酮类药物的构效关系就变得容易理解了。巴比妥类、拟肾上腺素类药物教学过程中亦可同理运用。

图2 喹诺酮类药物叠合

1.3 在药物分子与受体相互作用教学中的应用

药物的作用靶点主要有受体、酶、离子通道和核酸。结构特异性药物的活性主要取决于药物分子与受体的匹配关系。如吗啡作用于阿片受体，是阿片受体激动剂。哌替啶、芬太尼、美沙酮与吗啡的结构相去甚远，为何也具有与吗啡类似的药理作用？通过SYBYL的Application-Docking Suite分子对接模块，可以把吗啡、哌替啶、芬太尼和美沙酮“放进”阿片受体的活性位点中去（阿片受体的晶体结构可在蛋白质晶体结构资料数据中搜索并下载）。对接后可以简单分析配体与受体间的相互作用力，如氢键、静电作用和疏水作用等。通过SYBYL的MOLCAD模块，呈现多彩画面。图3为吗啡及其类似物与阿片μ受体的分子对接图，正是这些药物分子作用于同一受体，才有相似的药理作用，药物分子活性的大小与作用力的强弱直接相关。

1.4 在新药研究知识简介教学中的应用

图3 吗啡及其类似物与阿片μ受体的分子对接

定量构效关系（Quantuative structure-activity relationships， QSAR）是教材中提及的一种先导化合物的优化方法，由于没有实例，因此晦涩难懂。教学过程中，可利用SYBYL演示一类药物的QSAR建模过程：选用一系列活性已知的化合物，以最简单的比较分子力场分析（Comparativemolecular field analysis，CoMFA）方法建模，对建模结果进行简单解释，让学生了解QSAR研究是如何减少新药研究盲目性的。SYBYL的应用可拓宽学生眼界，培养学生科研兴趣。

2 讨论

药物化学是药学专业的一门专业基础课，使用传统教学方法学生普遍反映听不懂、难记忆，教学节奏太快，印象不深刻。SYBYL软件能够形象地展示药物空间结构，变抽象为具体，使学生更好地理解药物结构，为学习后续内容打下基础。SYBYL功能非常强大，教学时主要运用其基础模块。可以在多媒体教室的电脑上安装SYBYL软件，做一些简单的现场演示；对于不方便安装软件的教室，可将截图放入课件，或采用录屏软件制作成动画进行展示。值得注意的是，高职高专层次教学应坚持“实践为主，理论够用”原则，以教材为基础，避免借助SYBYL把理论知识讲得太过深入，反而使学生难以接受[5]。随着分子模拟技术的发展，越来越多的分子模拟软件被开发出来，并在药物设计领域广泛使用，计算机辅助药物设计已成为生物药物的热点研究领域。分子模拟软件不仅可以在课堂上用于演示教学，还可以让学生在实训室实际操作，对于探索欲强的学生，亦可开展药物设计和药物定量构效关系等方面的研究性学习。

3 结论

在高职高专药物化学教学中，以现代多媒体技术为载体，通过引入计算机模拟软件合理设计辅助药物化学教学，将枯燥、抽象的药物化学结构和化学知识变得直观、简单易懂，既能活跃课堂气氛、拓宽学生视野，还能激发学生科研兴趣。

[1]葛淑兰，惠春.药物化学[M].北京：人民卫生出版社，2013.

[2]杜利月，李传俊，郭留城.Flash动画在高职药物化学课堂教学中的实践[J].卫生职业教育，2014，32（16）：32-33.

[3]武海，凡素华，张宏，等.模拟计算软件在分析化学教学中的应用[J].化学教育，2014，35（10）：48-50.

[4]朱瑞新，廖莎，黄韬，等.软件MOE与计算机辅助药物设计本科教学[J].数字技术与应用，2011（7）：176-177.

[5]聂鑫.高职高专药物化学CAI多媒体课件的制作与应用[J].卫生职业教育，2006，24（15）：57-58.

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1671-1246（2017）11-0035-02