恩替卡韦联合水飞蓟宾葡甲胺片治疗HBeAg阳性乙型肝炎的远期疗效研究

龙云铸 李丹 潭英征 傅金球 傅京力 赵韵华

·论著·

恩替卡韦联合水飞蓟宾葡甲胺片治疗HBeAg阳性乙型肝炎的远期疗效研究

龙云铸 李丹 潭英征 傅金球 傅京力 赵韵华

目的 探究恩替卡韦联合水飞蓟宾葡甲胺片治疗乙型肝炎的远期疗效。方法 240例乙型肝炎患者随机分为观察组与对照组，每组120例，观察组行恩替卡韦联合水飞蓟宾葡甲胺片治疗，对照组行单纯恩替卡韦治疗，2组疗程均为8年，比较并分析2组疗程结束和停药后1年时的病毒指标、肝脏功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬门氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)]等。结果 治疗结束、停药后1年时，2组ALT、AST、TBil水平均显著下降(P<0.05)，且观察组均显著低于对照组(P<0.05)；观察组较对照组HBeAg血清转换时间较短、肝硬化发生率及肝癌发生率较低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗结束、停药后1年时，2组HBV DNA含量和Child-Pugh评分均显著下降(P<0.05)，且观察组均显著低于对照组(P<0.05)。结论 恩替卡韦联合水飞蓟宾葡甲胺片治疗能够改善乙肝患者肝功能，降低HBV DNA 含量，具有理想的远期疗效。

恩替卡韦；水飞蓟宾葡甲胺片；乙型肝炎；远期疗效，肝细胞癌

我国是慢性乙型肝炎(简称乙肝)的高发国家之一，人群中乙肝病毒(HBV)的携带率高达7.18%，严重影响了人们的正常生活。乙肝由于是由HBV感染而引起，因此具有治愈难、反复发作等特征，若无法及时对病情进行有效控制，常会发展成肝硬化甚至肝癌，直接威胁患者的生命[1]。目前，临床上治疗乙肝多使用恩替卡韦、拉米夫定等进行抗病毒治疗，但疗效均不理想。水飞蓟宾葡甲胺片是近年来临床上常用的肝炎辅助治疗药物，对患者的肝功能能起到较好的保护作用。为此，本研究分析了恩替卡韦联合水飞蓟宾葡甲胺片治疗乙型肝炎的远期疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究选取2006年1月至2007年1月我院收治的240例乙型肝炎患者作为对象，通过随机数字表法将之分为观察组与对照组，每组120例。观察组中，男63例，女57例；年龄19～58岁，平均(37.9±8.8)岁；病程2～12年，平均(4.1±2.2)年。对照组中，男62例，女58例；年龄19～59岁，平均(38.1±8.5)岁；病程2～11年，平均(4.2±2.1)年。2组患者的年龄、性别比和病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合《实用传染病学》2012年版中有关乙型肝炎的诊断标准[2]；②年龄在12～65岁；③未合并血液系统、自身免疫系统障碍等疾病；④患者及家属均对本研究知情，并签署同意书。

1.2.2 排除标准：①合并有糖尿病、心血管疾病等的患者；②病情已发展至肝硬化、肝癌者；③存在精神疾病或拒绝配合研究者。

1.3 治疗方法 所有患者均接受常规的支持与保肝治疗。观察组予恩替卡韦胶囊(生产厂家：四川海思科制药有限公司，国药准字H20130031)0.5 mg/次，1次/d；水飞蓟宾葡甲胺片(品名：西利宾安，生产厂家：株洲市千金药业公司生产，国药准字H43021882)200 mg/次，3次/d。对照组则仅予恩替卡韦胶囊0.5 mg/次，1次/d治疗[3]。2组疗程均为8年。

1.4 观察指标 分别在治疗前、疗程结束以及停药后12个月时，检测患者以下观察指标：(1)肝功能指标：使用全自动生化分析仪检测患者血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBil)的水平[4]。(2)乙肝病毒标志物检测：采用ELISA法检测HBeAg阴转率、HBeAg血清学转换率和HBV-DNA阴转率，并采用免疫荧光定量PCR检测法测定HBV-DNA定量。(3)肝功能情况：采用Child-Pugh评分评价患者肝功能情况，分数范围在5～15分，分数越高则肝功能情况越差[5]。

2 结果

2.1 2组肝功能指标变化情况比较 2组治疗前ALT、AST和TBil的水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗结束、停药后1年时，2组各指标水平均显著下降(P<0.05)，且观察组均显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组肝功能指标变化情况比较 ±s

注：与治疗前比较，*P<0.05；与观察组比较，#P<0.05

2.2 2组抗病毒疗效及预后比较 2组HBV-DNA转阴率、耐药发生率、e抗原转换率、HBsAg转阴率比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组与对照组比较HBeAg血清转换时间较短、肝硬化发生率及肝癌发生率较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组抗病毒疗效及预后比较 n=120

注：与观察组比较，*P<0.05

2.3 2组HBV DNA定量与Child-Pugh评分比较 2组治疗前HBV DNA含量和Child-Pugh评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗结束、停药后1年时，2组HBV DNA含量和Child-Pugh评分均显著下降(P<0.05)，且观察组均显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

组别HBVDNA定量(logcopies/ml)Child-Pugh评分(分)观察组 治疗前6.72±1.639.09±2.05 疗程结束时3.02±0.36*5.48±0.82* 停药后1年3.04±0.21*4.97±0.51*对照组 治疗前6.77±1.689.12±2.04 疗程结束时4.64±0.41*#7.72±1.31*# 停药后1年4.41.±0.37*#6.83±1.02*#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与观察组比较，#P<0.05

3 讨论

乙肝是最为常见的病毒性肝炎，目前的研究认为HBV的持续复制导致的炎症性坏死是导致乙肝发生以及进展的关键因素。恩替卡韦是应用于乙肝治疗的一种抗病毒药物，能够有效抑制HBV DNA的复制，起到良好的抗病毒效果[6]。但有文献显示，恩替卡韦仅能对血清中的HBV DNA进行有效清除，而无法对肝内HBV的共价闭合环状DNA的复制产生抑制，因此必须长期服用，这就导致了YMDD变异率升高，不利于患者的远期疗效[7]。水飞蓟宾是一种黄酮类药物，能够有效保护肝细胞，调节肝脏代谢，其疗效在临床上得到了广泛认可。本研究分析了恩替卡韦联合水飞蓟宾葡甲胺片治疗乙型肝炎的远期疗效[8]。

本次研究中，我们发现2组治疗前ALT、AST和TBil的水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗结束、停药后1年时，2组各指标水平均显著下降(P<0.05)，且观察组均显著低于对照组(P<0.05)。这提示单纯的恩替卡韦治疗虽然能够在一定程度上改善肝功能，但水飞蓟宾葡甲胺片的应用能够进一步提高治疗效果。药理实验显示，水飞蓟宾可以对ALT、AST水平的升高起到有效的降低作用，减轻黄疸，且不存在任何毒副作用[9]。作者认为，水飞蓟宾能够促进肝细胞膜的修复，同时具有抗炎、抗自由基损伤等作用，并且可以保护肝脏的酶系统。我们的研究还显示，观察组与对照组相比HBeAg血清转换时间较短、肝硬化发生率及肝癌发生率较低，差异具有统计学意义(P<0.05)。这表明治疗后观察组HBV病毒的复制得到有效减弱，抗病毒效果更为显著。水飞蓟宾可以对HBV的信号传导进行阻断，并经由抗自由基避免细胞膜损伤，从而降低HBV对肝脏的损害，但有关水飞蓟宾与恩替卡韦降低集体耐药性的机制尚未完全阐明[10,11]。此外，我们还发现治疗结束、停药后1年时，两组HBV DNA含量和Child-Pugh评分均显著下降(P<0.05)，且观察组均显著低于对照组(P<0.05)。YMDD变异的患者存在肝组织病变加重的现象，这会造成Child-Pugh评分的急剧升高，而本次研究中水飞蓟宾与恩替卡韦的联用能够有效降低Child-Pugh评分，避免YMDD变异发生，并且降低HBV DNA的含量，具有理想的保肝作用，远期疗效更为显著[12]。有研究证实，水飞蓟宾葡甲胺片能够加强肝细胞内微粒体酶的活性，提高肝脏解毒能力，同时也可以减少四氯化碳降低导致的血清ALT增高作用[13]。

综上所述，恩替卡韦联合水飞蓟宾葡甲胺片治疗能够改善乙肝患者肝功能，降低HBV DNA 含量，具有理想的远期疗效。

1 Lalezari J，Asmuth D， Casirb A， et al.Short-term monotherapy with IDXI84,a liver-targeted nueleotide polymeric inhibitor,in patients with chronic hepatitis C virus infection.Antimierob Agents Chemother,2012,56:6372-6378.

2 朱义玲,陈丽,赵卫峰,等.聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎疗效观察.实用肝脏病杂志,2012,15:123-124.

3 Dmyts E，Thoflund K，Wu P， et al.Efficacy and safety of pegylated interferon alfa-2a or alfa-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children and adolescents:a systematic review and meta-analysis.Clin Infect Dis，2013，56:961-967．

4 谢群.慢性乙型肝炎患者HBeAg水平与恩替卡韦长期疗效的相关性分析.中国社区医师，2014，30：33-34.

5 李敏然,刘红磊,郭军雪,等.聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗效研究.国际病毒学杂志,2013,20:262-263.

6 Hashemi N，Araya V， Tufail K，et al.An extended treatment protocol with pegylated interferon and ribavirin for hepatitis C recurrence after liver transplantation.World J Hepatol，2011，3:198-204．

7 Talal AH,Perlman DC,Des Jarlais DC.Quality of care in patients with chronic hepatitisC virus infection.Ann InternMed，2011，154:213-214.

8 Aoki YH,Ohkoshi S,Yamagiwa S,et al.Characterization of eleva-ted alanine aminotransferase levels during pegylated-interferonA-2b plus ribavirin treatment for chronic hepatitis C.Hepatol Res,2011,41:118-125.

9 范文君,侯金林,江家骥,等.应答指导治疗策略下聚乙二醇干扰素α-2a与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的经济学评价.中国药物经济学,2013,9:19-22.

10 朱其荣，秦波.树突状细胞与慢性乙型肝炎的关系研究现状.重庆医学，2012，41：90-91.

11 姚正钢,邓秋月.小剂量普通干扰素联合利巴韦林治疗失代偿期丙型肝炎肝硬化疗效观察.齐齐哈尔医学院学报,2012,33:1131-1132.

12 黄钟鸣，沈文娟，哈明昊，等.恩替卡韦联合水飞蓟宾治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎45例.上海中医药杂志，2014，48：46-47.

13 陈宏超.鳖甲软肝丸联合恩替卡韦片治疗乙肝肝硬化临床疗效观察.中国现代药物应用，2015，9：109-110.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.12.022

项目来源：株洲市医药卫生“1，3，5”人才工程资助课题(编号：ZW20140605)

412007 湖南省株洲市中心医院感染内科

R 575.1

A

1002-7386(2017)12-1836-03

2016-11-15)