负荷剂量伊班膦酸钠与常规剂量唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的疗效比较

彭雨， 李海涛， 杨文丽， 王智辉， 吴庭安， 林大任

作者单位： 529000 广东 江门，江门市中心医院 肿瘤二区(彭雨，王智辉，吴庭安，林大任)；检验科(李海涛)；病理科(杨文丽)

负荷剂量伊班膦酸钠与常规剂量唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的疗效比较

彭雨， 李海涛， 杨文丽， 王智辉， 吴庭安， 林大任

作者单位： 529000 广东 江门，江门市中心医院 肿瘤二区(彭雨，王智辉，吴庭安，林大任)；检验科(李海涛)；病理科(杨文丽)

目的 对比分析负荷剂量伊班膦酸钠与常规剂量唑来膦酸在恶性肿瘤骨转移患者中的疗效和安全性。方法 将江门市中心医院2015年6月至2016年9月收治的70例恶性肿瘤骨转移患者按随机抽签法平均分为伊班膦酸钠组(伊班膦酸钠首剂6 mg/d，连续3 d，随后6 mg/4周)和唑来膦酸组(唑来膦酸4 mg/4周)，4周为1周期，两组均治疗4周期(16周)，评价镇痛有效率、骨相关事件及药物不良反应发生率。结果 负荷剂量伊班磷酸钠组与常规剂量唑来膦酸组相比，起效更快[(23.4±2.5)h比(67.1±5.3)h](P<0.05)，镇痛有效率更高(89.0%比66.6%)(P<0.05)，骨相关事件累计发生率较低(10.9%比24.3%)(P<0.05)；两组均无严重药物不良反应，但伊班膦酸钠的肾毒性更低。结论 负荷剂量伊班磷酸钠对恶性肿瘤骨转移的疗效更好。

癌； 预后； 药物毒性； 骨转移； 伊班膦酸钠； 唑来膦酸

恶性肿瘤骨转移患者容易出现骨痛、高钙血症、病理性骨折甚至脊髓压迫等骨相关事件，可严重影响患者的生活质量[1]。放疗是骨转移患者的主要治疗手段之一，同时，联合双膦酸盐类药物的抗溶骨治疗也显示出更好的应用性。伊班膦酸钠、唑来膦酸为第3代双膦酸盐类药物，凭借高效、低毒和使用方便等优点受到临床医师青睐。既往研究显示，负荷剂量伊班膦酸钠对于恶性肿瘤骨转移疗效好，唑来膦酸也可改善骨转移患者的生活质量，然而两者治疗恶性肿瘤骨转移的比较性研究报道较少。鉴于此,我们作了前瞻性研究,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2015年6月至2016年9月江门市中心医院收治的经组织病理或组织细胞学证实的70例恶性肿瘤(肺癌23例，乳腺癌24例，前列腺癌、肝癌、肠癌、食管癌共23例)患者为研究对象，影像学检查证实为骨转移。患者中位年龄60岁(40～70岁)。按抽签法随机分为伊班膦酸钠组及唑来膦酸组，每组35例。两组患者在性别、年龄、病种、骨转移病灶数目、疼痛强度及体能状态评分等方面比较(表1)，差异无统计学意义(均P>0.05)。两组患者治疗期间血常规、肝肾功能基本正常，体能状态评分≥60分，无严重骨髓抑制反应。本研究通过江门市中心医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

表1 伊班膦酸钠组和唑来膦酸组患者临床资料比较

1.2 治疗方法 伊班膦酸钠组：应用伊班膦酸钠注射液(商品名艾默坤，国药准字H20123095，成都苑东药业有限公司，每支6 mg)治疗，6 mg，加入0.9%氯化钠溶液100 ml中，滴注时间>15 min，连用3 d，随后1次/4周，共16周(4个周期)。唑来膦酸组：应用唑来膦酸注射液(商品名天晴依泰，国药准字H20041346，正大天晴药业集团股份有限公司，每支4 mg)治疗，4 mg加入100 ml 0.9%氯化钠溶液静脉滴注，1次/4周，共16周。70例患者均为首次使用双磷酸盐类药物，两组在治疗过程中继续原有的镇痛药物治疗及放化疗。

1.3 疗效观察 观察并记录患者用药后止痛起效时间、疼痛评分、体能状态评分、吗啡类药物日消耗量，检测血清白细胞计数、碱性磷酸酶、谷氨酸丙酮酸转氨酶、谷氨酸草酰乙酸转氨酶、肌酐、血钙水平等指标。于每周期治疗结束时观察患者疼痛改善情况、骨相关事件(骨痛加剧、病理性骨折、高钙血症等)发生率，以及药物不良反应。

1.4 镇痛效果判定标准 完全缓解(CR)：治疗后疼痛完全消失；部分缓解(PR)：疼痛较前明显减轻，睡眠不受干扰，且能正常起居；轻度缓解(NC)：疼痛虽有所缓解，但夜间睡眠受干扰，需加强止痛；无效(PD)：与治疗前相比疼痛无减轻。前三者皆判为有效。

1.5 不良反应评价 根据美国国立癌症研究所常见毒性分级标准(第2版)进行评估，观察患者有无发热、肌痛，以及血常规、血液生化指标的变化。

2 结果

因镇痛的有效率差异及患者的依从性问题，出现了部分病例不能完成治疗。伊班膦酸钠组每月持续治疗病例数依次为35、34、33、30例，唑来膦酸组依次为35、35、35、33例。未完成病例视为治疗无效。2.1 镇痛有效率比较 伊班膦酸钠组起效时间为(23.4±2.5) h，唑来膦酸组起效时间为(67.1±5.3) h，两组差异有统计学意义(t=28.54,P<0.05)。在每周期治疗结束时，伊班膦酸钠组的镇痛有效率均高于唑来膦酸组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 伊班膦酸钠组和唑来膦酸组患者镇痛有效率比较

2.2 骨相关事件累计发生率比较 2个周期治疗结束后，伊班膦酸钠组的骨相关事件累计发生率明显低于唑来膦酸组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表3 伊班膦酸钠组和唑来膦酸组患者骨相关事件累计发生率比较

2.3 不良反应 两组患者主要不良反应以发热为主, 伊班膦酸钠组发生率为2.5%,唑来膦酸组为7.1%。治疗4周期后，伊班膦酸钠组和唑来膦酸组血钙水平分别为(1.55±0.13) mmol /L和(2.11±0.14) mmol /L ，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组的血清白细胞计数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。肌酐水平仅在第3周期结束后显示有差异，伊班膦酸钠组肌酐无明显异常，唑来膦酸组有1例患者肌酐升至150 μmol/L(正常参考值：50～110 μmol/L)，但无需调整剂量。伊班膦酸钠组使用吗啡类药物量更少，生活质量更高。

3 讨论

骨转移瘤患者最常见的症状是骨痛。随着肿瘤增大，骨髓腔内压力>6.67 kPa时，患者将出现骨痛，且随病情恶化而加重。肿瘤细胞分泌的白细胞介素(IL)2、前列腺素、肿瘤坏死因子(TNF)等一系列疼痛介质以及肿瘤侵犯神经、骨膜、软组织均可导致剧烈疼痛。约1/3的恶性肿瘤患者以骨转移为起始症状而无原发肿瘤的表现[2]。骨放射性核素扫描ECT是骨转移的初筛手段，X线、CT、MR为主要诊断方法。

抗溶骨治疗越来越受到临床医生的重视，然而目前尚无充分的证据证实各种抗溶骨治疗药物之间究竟谁更胜一筹[3]。伊班膦酸钠、唑来膦酸作为第3代双膦酸盐,均可预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的疼痛。伊班膦酸钠是目前最新一代安全、高效、低毒的双膦酸盐类药物，主要通过有效抑制骨转移所致的溶骨吸收来缓解骨痛，还能抑制疼痛介质如前列腺素E2、IL1～6的合成，其负荷剂量的疗效较常规剂量更好而受到重视[4-5]。目前研究显示，伊班膦酸钠还有高效修复已经发生溶骨的病灶及防止新发骨转移灶的特点。与唑来膦酸相比更安全高效，不良反应少，尤其是肾毒性低。

Ren等[6]报道，经过负荷剂量伊班膦酸钠治疗后，25例患者的疼痛缓解,缓解率86.2%，平均缓解时间(2.9±0.8) d，平均疼痛评分减少(3.7±1.1)分，治疗前后比较，差异有统计学意义(P<0.001)。负荷量给药止痛起效快、作用强 。有学者单用负荷剂量伊班膦酸钠治疗骨转移灶3 d后，观察到疼痛改善评分、生活质量评分较治疗前明显改善[7]。全球多中心试验(MF4265)已证实，伊班膦酸钠能有效降低骨相关事件发生率，全面改善患者的生活质量，且在肾脏不良事件发生率方面与安慰剂组表现基本一致。我国也有研究显示，骨转移患者在使用双磷酸盐超过2年，仍可减少骨相关事件的发生，安全性较高[8]。一项Ⅲ期临床试验结果显示，96周治疗结束后，62例患者继续接受了近2年的伊班膦酸钠治疗，无严重肾脏不良事件发生，患者血清肌酐水平无显著改变[9]。Pendharkar等[10]研究证实，伊班膦酸钠负荷剂量治疗可在使用的第2天即获得明显的镇痛效果，且更安全。双磷酸盐有时可成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药[11]。从上述研究结果可以看出，负荷剂量伊班膦酸钠对肾功能无明显影响，可与放化疗、内分泌治疗、止痛药物联用。国内也有研究显示,骨转移灶应用放疗联合伊班膦酸钠较单用放疗疗效更好[12]。此外有文献报道，少数患者长期使用双磷酸盐有出现下颌骨坏死的风险。因此，在使用期间应尽量减少拔牙等有创性治疗，注意口腔卫生。

本研究中，伊班膦酸钠起效更快，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。每周期治疗结束时评估镇痛有效率，伊班膦酸钠组均高于唑来膦酸组(P<0.05)，提示伊班膦酸钠镇痛效果更好。4周期疗程结束后，伊班膦酸钠组的骨相关事件累计发生率也低于唑来膦酸组(P<0.05)，提示伊班膦酸钠更安全。治疗结束后，两组血钙水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。白细胞计数两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。血清肌酐水平在治疗3个周期后才显示差异，伊班膦酸钠组更优，提示伊班膦酸钠不良反应发生率更低，且无明显肾功能损伤表现。但因伊班膦酸钠的价格较贵，未完成治疗的病例数略高于唑来膦酸组；另由于本文病例数较少，仍需大样本临床数据支持。

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彭雨，Email：912360707@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.02.015

1674-4136(2017)02-0120-03

2016-10-18][本文编辑：钦嫣]