埃克替尼联合蛛网膜下腔埋入式输注系统治疗肺腺癌脑膜转移的临床观察

张海梅 张清山 李然 李晓 孙京栋

埃克替尼联合蛛网膜下腔埋入式输注系统治疗肺腺癌脑膜转移的临床观察

张海梅 张清山 李然 李晓 孙京栋

目的：观察埃克替尼联合蛛网膜下腔埋入式输注系统治疗肺腺癌脑膜转移的临床疗效及不良反应。方法：回顾性分析2011年3月至2015年9月就诊于青岛市肿瘤医院肺腺癌脑膜转移患者7例，予以蛛网膜下腔埋入式输注系统降颅压，联合口服埃克替尼125 mg，3次/d，直至疾病进展（progressive disease，PD）或出现不能耐受的不良反应。治疗4周后结合临床症状、脑脊液肿瘤标志物及颅脑MRI增强扫描来评价疗效。结果：7例可评价肺腺癌患者中，完全缓解（complete response，CR）为0例，部分缓解（partial response，PR）为2例，疾病稳定（stable disease，SD）为4例，PD为1例。其中1例患者PD，治疗1个月后死亡，其余患者生存期均≥4个月。埃克替尼常见的副反应有皮疹、腹泻，均为Ⅰ～Ⅱ度，未见腹壁局部蛛网膜下腔引流管处感染。结论：埃克替尼联合蛛网膜下腔埋入式输注系统治疗晚期肺腺癌疗效好，可以显著改善肺腺癌患者的临床症状及生存质量，不良反应较小、易耐受，值得临床推广。

埃克替尼 肺腺癌 脑膜转移 靶向治疗

脑膜转移癌是指恶性肿瘤广泛转移浸润脑膜、蛛网膜下腔的一类疾病。肺癌患者并发脑膜转移疾病进展较快，缺乏行之有效的治疗手段，生存期较短，预后极差，未接受治疗的患者中位生存期（medi⁃an overall survival，mOS）仅为4～6周［1］。青岛市肿瘤医院自2011年3月至2015年9月采用蛛网膜下腔埋入式输注系统降颅压联合埃克替尼靶向治疗肺腺癌脑膜转移7例，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例资料 回顾性分析2011年3月至2015年9月就诊青岛市肿瘤医院7例肺腺癌脑膜转移患者，其中男性2例，女性5例，年龄38～72岁，中位年龄60岁。4例伴有脑转移，3例患者伴有肺、肝、肾上腺，骨两个部位以上转移病灶。在7例患者中，1例原发性肺腺癌与脑膜癌同时诊断，6例在肺腺癌一线治疗中或治疗后发现脑膜转移。脑膜转移诊断与肺腺癌诊断时间间隔最短为0 d，最长为38个月，中位间隔20个月。EGFR基因：4例存在19外显子突变，1例19、21外显子均突变，2例21外显子突变。本研究获得医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.1.2 入组标准 1）参照相关文献报道的脑膜癌病诊断标准，拟定肺腺癌脑膜转移的诊断标准：①患者具有经病理证实的肺腺癌病史及诊治经过；②临床上新近出现神经系统症状和体征；③典型增强MRI影像学表现；④脑脊液细胞学检查。2）同时病理标本基因检测存在19和（或）21外显子突变。3）血常规、肝肾功能、电解质、凝血常规、心电图正常。

1.1.3 排除标准 1）影像学包括腰骶椎MRI检查，存在椎管内肿瘤侵犯压迫脊髓；2）局部穿刺点处有感染灶。

1.2 方法

1.2.1 椎管内埋入式输注系统 根据患者颅内压增高情况，行糖皮质激素联合脱水剂降颅压，同时请麻醉医师为患者行埋入式脊髓型输注系统的植入手术。术前实验室检查主要包括血常规，凝血常规，了解有无感染或止凝血功能障碍；腰骶椎MRI检查，排除椎管内肿瘤侵犯压迫脊髓等手术禁忌证。腰椎穿刺点选择L2～3间隙入路，常规消毒铺巾。在相应棘突间隙下方0.5 cm处以18 G穿刺针进至蛛网膜下腔，回抽到有脑脊液后，向头端送入带有导丝的20 G蛛网膜下腔导管，再次回抽有脑脊液后退出穿刺针。皮下隧道针将导管引至腹壁腋前线肋弓下缘预留皮下埋入式输液壶埋置处。连接导管与皮下埋入式输液壶，在腹外斜肌腱膜上固定皮下泵后，缝合皮肤。用蝶形针连接防反流接头后垂直刺入皮下埋入式输液壶硅胶隔膜底部，第3次回抽有脑脊液证明手术成功。切口处无菌敷料覆盖，定期换药。测定脑脊液压力，并引流脑脊液送检脑脊液常规、生化，脑脊液放免检查：CEA、NSE、CY21-1和脑脊液细胞学检查。

1.2.2 减轻颅内压增高症状 在治疗过程中若颅内压增高可自蛛网膜下腔引流管放出脑脊液约5～10 mL降颅压。

1.2.3 靶向药物治疗 埃克替尼125 mg，3次/d，直至疾病进展（progressive disease，PD）或出现不能耐受的不良反应。

1.3 疗效及不良反应评价

1.3.1 近期疗效 治疗4周后，观察患者临床症状、体征、脑脊液常规、生化、细胞学检查及放免指标，头颅MRI增强表现。研究分为治愈组：症状、体征完全消失，实验室检查正常，头颅MRI增强病灶消失；好转组：症状、体征大部分消失，实验室检查基本正常，头颅MRI增强检查病变大部分吸收，或遗留部分纤维条索影；未愈组：患者症状、体征无好转，实验室检查仍异常，头颅MRI增强脑膜病灶增大或无变化。

1.3.2 不良反应评价 不良反应根据美国国家癌症研究所（NCI）通用不良反应标准3.0版，分为Ⅰ～Ⅳ级。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗过程中若颅内压增高自蛛网膜下腔引流管缓慢引流出脑脊液约10 mL降颅压，患者颅内压增高临床症状迅速好转，生存质量明显改善；放免指标检查肿瘤标记物明显下降；头颅MRI增强示脑膜病灶消失（0/7）例，缩小（2/7）例，稳定（4/7）例，增大（1/7）例；7例患者中1例PD，治疗1个月后死亡，其余患者生存期均>4个月，其中2例患者生存9个月及12个月。脑脊液CEA、NSE、CY21-1检查3例患者明显下降，1例升高，2例稳定。

2.2 不良反应

7例患者中4例颜面部出现Ⅰ～Ⅱ级皮疹，无Ⅲ～Ⅳ级严重皮疹。1例出现腹泻，伴轻度恶心，无呕吐，均未出现严重治疗相关不良反应，如颅内感染、无腹壁局部蛛网膜下腔引流管处感染。

3 讨论

脑膜转移癌预后差，死亡风险高［2］。脑脊液细胞学检查是诊断脑膜转移癌的金标准，但是首次检出阳性率仅45%［3］。随着影像学技术的发展，MRI增强扫描在脑膜转移诊断中的特异性几乎能够达到100%［4］。目前治疗方式主要为保守治疗、手术治疗、鞘内化疗、全身化疗和分子靶向治疗，治疗的目的主要是改善或稳定患者的中枢神经功能，提高生存质量和延长生存期。但上述治疗疗效并不理想，治疗相关不良反应较大，且无统一的治疗原则，经综合治疗后患者的中位生存期（median overall survival，mOS）约为3～4个月［5-8］。

保守治疗主要是应用糖皮质激素及脱水药物，暂时缓解颅内高压症状。手术治疗常作辅助性治疗措施，如肺癌脑膜转移患者出现颅内压增高症状或脑室有扩大时，可行侧脑室-腹腔分流手术，以降低颅内压，缓解患者临床症状［9］。鞘内化疗是脑膜转移癌的主要治疗方法之一，经腰穿将化疗药物直接注入蛛网膜下腔，能有效治疗肿瘤细胞沉积在脑膜所形成的瘤灶和脑脊液中的肿瘤细胞。Gwak等［10］研究发现鞘内化疗可有效提高患者生存期。目前鞘内化疗可选择的药物很少，主要是甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌3种。这些药物对血液肿瘤有效，但对如肺癌之类的实体瘤疗效差；此外鞘内药物分布依赖正常的脑脊液循环，而脑膜转移时脑脊液循环多数遭破坏。由于鞘内大剂量多次注射化疗药物，会产生较重的神经系统不良反应，反复腰穿亦会增加患者的心理负担，且存在化学性脑膜炎及颅内感染风险。诸多原因限制了鞘内化疗的临床应用。放射治疗作为治疗脑膜转移瘤的一种有效手段，可迅速缩小肿块，减轻脑水肿，降低颅内压，缓解头痛等症状。目前存在的问题是脑膜转移瘤常弥散浸润，定位困难，且多合并颅内多发转移，局部放疗难以奏效；由于肿瘤可沿脑脊液播散到脊髓，部分学者建议行全脑全脊髓照射。但全脊髓照射骨髓抑制、消化道反应等较严重，剂量无法提高，疗效不佳，且易伴高死亡率和严重的骨髓抑制［11］。近年来，随着分子靶向药物的广泛应用，已有将易瑞沙、特罗凯用于治疗肺腺癌引起的脑膜癌病的临床报道［12-13］，疾病控制率（dis⁃ease control rate，DCR）可达60%，并能延长患者生存期，同时Lee等［14］研究认为厄洛替尼疗效略优于吉非替尼。上述研究为这一难治之症提供了新的治疗思路。李宁等［15］研究通过多因素分析结果表明，近期疗效为脑膜转移癌的独立预后因素，只有改善患者一般状况才能为进一步治疗争取到时间。因此本研究在疼痛科医师的协助下行椎管内埋入式输注系统，颅内压增高时引流脑脊液迅速降颅压，减轻头痛、意识丧失、抽搐症状，并且避免了长期反复多次行腰穿的痛苦，同时口服埃克替尼抗肿瘤治疗，取得了的临床疗效，提高了患者生存质量并延长生存期，不良反应较轻，患者容易耐受，值得临床上进一步推广。

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（2017-01-08收稿）

（2017-03-18修回）

（编辑：杨红欣 校对：孙喜佳）

Clinical research of icotinib combined with subarachnoid space implantable pump for the treatment of leptomeningeal metastases from lung adenocarcinoma

Haimei ZHANG,Qingshan ZHANG,Ran LI,Xiao LI,Jingdong SUN

Haimei ZHANG;E-mail:2004zhanghaimei@163.com Department of Oncology,Qingdao Tumor Hospital,Qingdao 266042,China

Objective:To evaluate the clinical efficacy and side effects of icotinib combined with a subarachnoid space implantable pump for the treatment of leptomeningeal metastases(LM)from lung adenocarcinoma.Methods:Seven cases of LM from lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor mutation were included in the study from March 2011 to September 2015.With the aid of anesthetists,all patients were implanted with subarachnoid space implantable pumps to drain the cerebrospinal fluid(CSF)and then treated with icotinib(125 mg,three times a day)until disease progression or unacceptable toxicities.After 4 weeks,the efficacy and tolerability of icotinib were evaluated on the basis of symptoms,tumor markers from CSF,and brain gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging scans.Results:Among the seven patients evaluated,no patient had complete response,two patients had partial response,four had stable disease,and one had progression.The patient who was progressive died at a month after therapy.The survival time of all the other patients was more than 4 months.The common adverse effects of icotinib were skin rash and diarrhea,mainly in grades 1 and 2.No infection of the local subarachnoid drainage tube was found in the abdominal wall.Conclusion:Icotinib combined with a subarachnoid space implantable pump for the treatment of LM from lung adenocarcinoma may be effective,and the toxicities are tolerable.This method could also obviously alleviate the clinical symptoms and improve the quality of life of the patients, worthy of further study.

icotinib,lung adenocarcinoma,leptomeningeal metastasis,target therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.09.033

青岛市肿瘤医院内一科（山东省青岛市266042）

张海梅 2004zhanghaimei@163.com

张海梅 专业方向为肿瘤内科的规范化治疗。

E-mail：2004zhanghaimei@163.com