EBV相关性胃癌中EB病毒基因表达研究进展*

杜云 俞霞 季明芳

·国家基金研究进展综述·

EBV相关性胃癌中EB病毒基因表达研究进展*

杜云①②俞霞①季明芳①

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是胃癌发生的生物学病因之一，EBV相关性胃癌（EBV associated gastric carcinoma，EB⁃VaGC）具有独特的临床病理学特征，其预后相对较好，因此EBV导致胃癌的机制研究也备受关注。近年来，随着分子生物学技术的发展，EBVaGC组织中EBV病毒基因表达的研究逐渐增多，为EBVaGC的诊断、治疗和预防提供了一定的理论依据。本文就EBVaGC组织中EBV病毒基因的表达进行综述。

EB病毒 胃癌 EBV相关性胃癌 基因

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球男性、女性胃癌发病率分别占同期癌症发病的第3位和第5位，死亡率分别占第2位和第4位［1］。在中国，胃癌是威胁人们身体健康的主要肿瘤。胃癌的发生与遗传、饮食、环境及生物等因素相关。1990年Burke等［2］首次报道了EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）与胃癌相关，1993年Tokunaga等［3］将胃癌细胞中EBV编码的小RNA（EBV-encoded small RNAs，EBERS）阳性者定义为EBV相关性胃癌（EBV associated gastric carcino⁃ma，EBVaGC），国内外对EBVaGC发病机制的研究发现EBV通过表达潜伏期、裂解期相关病毒基因及抗体，逃避机体免疫应答、病毒增殖复制，诱导细胞癌变等，在胃癌发生早期发挥重要作用。本文就近年来EBVaGC组织中病毒基因及血清中抗体的表达进行综述。

1 EBV的生物学特性

EBV是一种常见的人疱疹型病毒，由内核、衣核蛋白及包膜组成。内核为缠绕双链DNA的核心蛋白组成；衣核蛋白为对称的20面体；包膜则是病毒释放时包绕病毒的宿主细胞核膜，膜上有特异性糖蛋白，能够识别淋巴细胞或上皮细胞的EBV结合位点并介导细胞融合，形成潜伏感染状态，表达EBV核抗原（Epstein-Barr nuclear antigen，EBNA）、EBV潜伏膜蛋白（latent membrane protein，LMP）及EBERs等。在外界因素诱导或自身免疫功能下降的情况下，EBV可进入裂解增殖期，激活癌基因或者抑癌基因突变，从而导致恶性肿瘤的发生。

EBV分型较多，目前国际常用分型以EBNA2基因表达不同为依据，分为EBV1和EBV2型，又称A型和B型。两者表型主要区别为EBV1型能更有效地促进人淋巴上皮细胞向永生化的淋巴细胞系转化［4］。EBV1型是全球最常见的EBV变异株，尤其是在亚洲地区；EBV2型在非洲地区更为常见［5-8］。另外有LMP1缺失型（LMP1 30 bp deletion，del-LMP1）（+/-）、LMP1 XhoI（+/-）等分型。

2 EBV感染与胃癌的关系

自1990年首次报道［2］胃淋巴上皮样胃癌（lym⁃phoepithelioma-like carcinoma，LELC）与EBV有关，在非淋巴上皮样胃癌中相继发现有EBV感染。LELC是一种罕见的胃癌，EBV感染率高达100%。几乎EBVaGC所有原位癌组织、转移淋巴结及转移灶中的细胞核内均有EBER表达，而癌旁组织则为阴性。EBVaGC最常见于贲门，其次为胃体、胃窦。大部分研究认为EBVaGC淋巴转移率低，较EBV阴性胃癌（EBV-negative gastric carcinomas，EBVnGC）预后好，可能与程序性死亡受体-1（programmed death receptor-ligand 1，PD-L1）的高表达有关［9-10］。

EBVaGC所占比例及EBV分型在不同国家和地区有一定差异。Camargo等［9］对13篇论文中的4 599例胃癌病例进行Meta分析显示，亚洲、美洲和欧洲的EBVaGC在胃癌中构成比分别为7.5%、12.5%和13.9%。在EBVaGC中，EBV1型更常见。Chen等［11-12］对中国广东地区EBVaGC患者研究发现，EBV1型接近100%，LMP1 XhoI（+）在EBVaGC占60%～80%；智利、伊朗和突尼斯等国家和地区的EBVaGC研究中，EBV1型检出率均超过80%，而LMP1 XhoI（+）分别占6.3%、33.3%和0［13-15］，突尼斯地区EBVaGC中均表现为del-LMP1（+）［14］。

3 EBVaGC组织中病毒基因的表达

3.1 EBVaGC组织中EBV潜伏期基因表达

3.1.1 EBV的潜伏类型 EBV感染宿主细胞后，多数细胞中的病毒基因处于潜伏状态，此时细胞合成EBNA和LMP。根据EBV在不同肿瘤细胞中的表达情况，分为潜伏Ⅰ～Ⅲ型。潜伏Ⅰ型表达EBNA和EBERs，多见于B细胞中，如Burkitt淋巴瘤；潜伏Ⅱ型见于B细胞和上皮细胞中，表达EBNA1、LMP1、LMP2A、LMP2B和EBERs，如鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤；Ⅲ型见于B细胞，表达EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3C、LP、LMP2A、LMP2B和EBERs，多见于移植后的淋巴瘤。EBVaGC中可以检测到EBNA1、EBERs、LMP2A等的表达，而无LMP1的表达，不同于Ⅰ型和Ⅱ型感染，而是介于两者之间的独特类型［16-17］。

3.1.2 EBNA EBNA分型有6种，分别为EBNA1、EBNA2、EBNA3、EBNA4、EBNA5和EBNA6。EBNA1目前是唯一能在EBV感染的宿主细胞中持续表达的氨基酸蛋白，可以通过顺式作用阻止细胞处理和提呈抗原，使细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lympho⁃cyte，CTL）不能识别自身免疫表位而逃避机体免疫应答。王云等［18］、Luo等［19］通过EBV对人胃癌印戒细胞系（human signet ring cell，HSC-39）及13例EBVaGC患者基因检测发现，EBVaGC癌细胞中均有EBNA1表达，而无EBNA2等。Cheng等［20］研究报道，转染了EBNA1的EBVnGC胃癌细胞株SCM1（来源于低分化管状胃腺癌的胃组织）和TMC1（来源于转移性的低分化胃腺癌的淋巴结）致瘤性与生长率均提高。Siv⁃achandran等［21］研究提示，EBNA1能够抑制EBVaGC癌细胞中凋亡蛋白、肿瘤抑制蛋白-早幼粒白血病突变蛋白核心抗体（promyelocytic leukemia nuclear bod⁃ies，PMLNBs）的表达，使DNA缺损修复能力下降，促进细胞的突变和癌细胞的增殖。Lu等［22］研究认为EBNA1连接胃癌细胞中不同的启动子胃动蛋白1（gastrokine 1，GKN1）和胃动蛋白2（gastrokine 2，GKN2），可能导致EBVaGC中GKN1和GKN2等肿瘤抑制基因转录及修饰减少。上述研究均证明，EB⁃NA1在EBV基因组中起着重要作用，可能是一种致癌基因。近年来有以EBNA1为靶点，治疗EBVaGC的研究［23］，但仍处于体外研究阶段，需要进一步深入探究。

3.1.3 LMP LMP是EBV增殖过程表达的膜抗原，包括LMP1、LMP2A和LMP2B。LMP1在鼻咽癌的发病机制中具有重要的作用，但多数研究［17，24］认为EB⁃VaGC细胞中并未表达或仅低表达LMP1。而LMP2A在近一半的EBVaGC中表达，能够阻止胃癌细胞系中转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）诱导的细胞凋亡［25］。LMP2A能诱导甲基化转移酶，上调ras等致癌基因的表达，下调pten等抑癌基因的表达［26-27］。Liu等［28］研究发现转染了LMP2A的胃癌细胞株通过增加细胞分裂期的周期蛋白E（cyclin E）的表达，使得细胞增殖的时间延长，凋亡明显下降。也有研究推测LMP2A是通过激活Notch信号通路，增加了线粒体分裂蛋白-1（dynamin-related pro⁃tein 1，Drp-1）的表达，导致了细胞移行增多和上皮细胞向间充质细胞转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）标志物的过表达，促进癌细胞的迁徙［29］。Zhang等［30］对78例EBVaGC和216例EBVnGC癌组织中的Her2、LMP2A、TWIST、Y-box结合蛋白-1（Y-box binding protein 1，YB-1）进行检测，发现EB⁃VaGC中HER-2高表达例数明显少于EBVnGC；LMP2A阳性的EBVaGC均无HER-2的高表达，LMP2A高表达的EBVnGC细胞株SGC7901 HER-2表达明显降低。证实EBVaGC癌细胞中，LMP2A通过抑制TWIST/YB-1表达，下调HER-2的表达，可能是EBVaGC患者预后较好的机制之一。综上所述，LMP2A在EBVaGC的进展中起着至关重要的作用。

3.1.4 EBER EBV转录2个小RNA，包括EBER1和EBER2，是EBV在潜伏期表达最多的病毒基因，与宿主细胞表达的蛋白相互作用，促进细胞增殖、抗凋亡、加强细胞信号传导。Iwakiri等［31］发现EBV感染EBVnGC细胞株，EBER能够诱导表达EBVaGC细胞株中持续表达自分泌因子IGF-1和NUGC-3，说明EBER在细胞生长调控方面具有一定作用。Shinozaki等［32］研究认为EBER1抑制上皮性钙黏蛋白（E-cadherin）的表达，从而导致胃癌细胞株的EMT。Banerjee等［33］认为EBER能上调IL-6表达，激活下游信号转导子和转录活化因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3），导致细胞周期抑制因子P21和P27合成减少，利于病毒复制；同时EBER诱导激活促转移分子黏着斑激酶（focal adhesion kinase，pFAK）和P21活化激酶（P21-activated kinase，PAK1），减少抗转移分子RhoGD1和KAI-1的生成。

3.2 EBVaGC组织中EBV裂解期基因表达

3.2.1 BZLF1 BZLF1是EBV进入裂解期的关键因素，编码反式激活蛋白Zta抗原。王云等［18］、Luo等［34］对13例EBVaGC组织裂解期基因进行检测，其中6例BZLF1表达阳性，认为BZLF1可能是EBV进入增殖期的关键因素之一。Kim等［35］采用AGS-EBV胃癌细胞系，构建携带表达Bcl-2死亡启动子（Bcl-2-associ⁃ated death promoter，BAD）基因miR-BART20-5p的质粒，感染EBV宿主细胞，加入TPA（12-O-tetradec⁃anoylphorbol-13-acetate，12-氧-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯），诱导EBV进入裂解期，进行细胞增殖，48 h后用Western blot法检测BRLF1和BZLF1蛋白，发现进入诱导期的细胞BRLF1、BZLF1和BAD的表达较对照组明显升高，证明BAD可能通过caspase-3凋亡途径，促进细胞BZLF1转录，诱导病毒进入裂解期。Liu等［36］发现BGLF2通过增强BZLF1的表达，激活P38/MAPK途径，诱导BZLF1表达，使EBVaGC胃癌细胞复制。

3.2.2 早期抗原 EBV早期抗原（early antigen，EA）是病毒进入裂解期的标志，表明病毒增殖活跃。EB⁃VaGC患者在接受治疗前存在高效价的EA-IgG［37］。Shinkura等［38］研究发现，EBVaGC患者的EA-IgG血清阳性率较EBVnGC高，且优势比（odds rates，OR）为6.6，认为EA-IgG与EBVaGC可能存在一定相关性。

3.2.3 BARF1 BARF1位于EBV基因组的BamH1A区域，是病毒的裂解早期基因，接近100%存在于EB⁃VaGC癌细胞中［39］。BARF1编码的蛋白质与人集落刺激因子-1（colony-stimulating factor 1，CSF-1）受体具有同源性，与细胞癌基因编码的氨基酸竞争性结合CSF-1，减少干扰素的分泌，调节机体免疫功能［40］。但其在细胞凋亡机制研究中的作用，目前仍存在争议。Mohidin等［41］研究发现BARF1基因的敲除上调了凋亡蛋白的表达，表明BARF1通过线粒体途径调节Bcl-2/Bax比例，抑制细胞的凋亡；而Chang等［42］通过EBVaGC阳性细胞系SNU719和EBVnGC细胞系SNU601的比较发现，BARF1对抗凋亡无明显作用，而是下调NF-κB/cyclin D1、减少细胞周期抑制剂P21（WAF1）的表达，从而促进EBVaGC的进展。Wiech等［43］研究发现BARF1转染的HaCaT细胞中细胞周期蛋白D1表达上调，而在EBVaGC细胞中用免疫组织化学法检测到过表达的细胞周期蛋白D1，证明BARF1在EBVaGC细胞分裂中起到一定的作用。Ordonez等［44］研究发现，NF-κB抑制剂是能够诱导EBVaGC中EBV裂解基因BRLF1的表达，BARF1可能成为EBV相关性胃癌的一个新靶点。

3.2.4 BRLF1 BRLF是EBV裂解早期基因，编码反式激活蛋白Rta。在鼻咽癌中，与LMP1共同促进病毒的增殖化，但在EBVaGC中表达少见。王云等［18］、Luo等［34］对13例EBV阳性胃癌组织裂解期基因进行检测，BRLF表达均阴性，表明EBV的增殖启动与BRLF无关。然而Kim等［35］研究则发现，EBV进入裂解期后，BRLF1转录水平增加。目前有关BRLF1与EBVaGC研究的报道较少，需进一步研究。

3.2.5 BHRF BHRF是近年来确认的EBV早期癌基因，其开放阅读框的191个密码子编码的蛋白产物与抗凋亡蛋白Bcl-2有相似性，能够抑制B细胞和上皮细胞凋亡，此外还能促进细胞生长和转化。BHRF在裂解期呈高表达，在潜伏期呈低水平持续表达，维持EBV的持续感染状态［45］。Zur等［39］对132例胃癌患者的研究中，EBVaGC患者为10例，其中2例表达BHRF。王云等［18］在13例EBVaGC患者中检测到2例表达BHRF。目前尚缺乏关于BHRF在EBVaGC中发病机制的研究。

3.2.6 BcLF1 BcLF1又称晚期基因，主要编码EBV表面壳抗原（EBV capsid antigen，VCA）。早期研究表明EBVaGC患者在接受治疗前存在高效价的VCA-IgG和VCA-IgA［37］。Shinkura等［38］用免疫荧光法检测64例EBVaGC、59例EBVnGC及73例健康对照者的血清抗体，结果显示EBVaGC的VCA-IgA血清阳性率较EBVnGC高；EBVaGC的VCA-IgA的几何平均滴度（GMT）较EBVnGC高，OR为3.4，提示VCA在EBVaGC的发展中可能发挥重要作用。

4 结语

EBVaGC是一种特殊的胃癌，在流行病学、病因、病理分型及分子机制上均具有其特殊性。综上所述，EBVaGC是一种介于Ⅰ、Ⅱ型之间的感染，EBV病毒基因EBNA1、LMP2A、EBER、BZLF1、BARF1等是目前认为在EBVaGC中明确表达的相关基因，LMP1、EBNA2、EA等不表达或少量表达，而BRLF1等尚存在争议。EBV的DNA与相关抗原等已成功用于鼻咽癌筛查、诊断及预后等，但EBV在EBVaGC上的临床应用尚少见，EBVaGC的发病机制及血清学抗体仍需进一步研究，其可能为EBVaGC的筛查、诊断、治疗和预后提供有力的理论基础及思路。

[1] Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2] Burke AP,Yen TS,Shekitka KM,et al.Lymphoepithelial carcinoma of the stomach with Epstein-Barr virus demonstrated by polymerase chain reaction[J].Mod Pathol,1990,3(3):377-380.

[3] Tokunaga M,Land CE,Uemura Y,et al.Epstein-Barr virus in gastric carcinoma[J].Am J Pathol,1993,143(5):1250-1254.

[4] Palser AL,Grayson NE,White RE,et al.Genome diversity of Epstein-Barr virus from multiple tumor types and normal infection[J].J Virol, 2015,89(10):5222-5237.

[5] Chang CM,Yu KJ,Mbulaiteye SM,et al.The extent of genetic diversity of Epstein-Barr virus and its geographic and disease patterns:A need for reappraisal[J].Virus Res,2009,143(2):209-221.

[6] García-Cosío M,Santón A,Martín P,et al.Analysis of Epstein-Barr virus strains and variants in classical Hodgkin's lymphoma by laser microdissection[J].Histol Histopathol,2008,23(2):209-217.

[7] Apolloni A,Sculley TB.Detection of A-type and B-type Epstein-Barr virus in throat washings and lymphocytes[J].Virology,1994,202(2): 978-981.

[8] Sample J,Young L,Martin B,et al.Epstein-Barr virus types 1 and 2 differ in their EBNA-3A,EBNA-3B,and EBNA-3C genes[J].J Virol,1990, 64(9):4084.

[9] Camargo MC,Kim WH,Chiaravalli AM,et al.Improved survival of gastric cancer with tumour Epstein-Barr virus positivity:an international pooled analysis[J].Gut,2014,63(2):236-243.

[10]Cho J,Kang MS,Kim KM.Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma and specific features of the accompanying immune response[J]. J Gastric Cancer,2016,16(1):1-7.

[11]Chen JN,Ding YG,Feng ZY,et al.Association of distinctive Epstein-Barr virus variants with gastric carcinoma in Guangzhou,Southern China[J]. J Med Virol,2010,82(4):658-667.

[12]Chen JN,Jiang Y,Li HG,et al.Epstein-Barr virus genome polymorphisms of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma in gastric remnant carcinoma in Guangzhou,southern China,an endemic area of nasopharyngeal carcinoma[J].Virus Res,2011,160(1-2):191.

[13]Corvalan A,Ding S,Koriyama C,et al.Association of a distinctive strain of Epstein-Barr virus with gastric cancer[J].Int J Cancer,2006,118(7): 1736-1742.

[14]Benayedguerfali D,Ayadi W,Miladiabdennadher I,et al.Characteristics of Epstein Barr virus variants associated with gastric carcinoma in Southern Tunisia[J].Virol J,2011,8(1):1-9.

[15]Abdirad A,Ghaderisohi S,Shuyama K,et al.Epstein-Barr virus associated gastric carcinoma:a report from Iran in the last four decades[J]. Diagn Pathol,2007,2(1):25.

[16]Hoshikawa Y,Satoh Y,Murakami M,et al.Evidence of lytic infection of Epstein-Barr virus(EBV)in EBV-positive gastric carcinoma[J].J Med Virol,2002,66(3):351-359.

[17]Shinozaki-Ushiku A,Kunita A,Fukayama M.Update on Epstein-Barr virus and gastric cancer(review)[J].Int J Oncol,2015,46(4):1421-1434.

[18]Wang Y,Luo B,Wang XF,et al.Detection of Epstein-Barr virus(EBV)and expression of EBV lytic genes in EBV-positive gastric carcinomas[J]. ChinaOncol,2004,14(3):17-21.[王云,罗兵,王笑峰,等.胃癌组织中EB病毒的检测及其增殖期基因的表达[J].中国癌症杂志,2004,14(3):17-21.]

[19]Luo B,Murakami M,Fukuda M,et al.Characterization of Epstein-Barr virus infection in a human signet ring cell gastric carcinoma cell line, HSC-39[J].Microbes Infect,2004,6(5):429-439.

[20]Cheng TC,Hsieh SS,Hsu WL,et al.Expression of Epstein-Barr nuclear antigen 1 in gastric carcinoma cells is associated with enhanced tumorigenicity and reduced cisplatin sensitivity[J].Int J Oncol,2010,36 (1):151-160.

[21]Sivachandran N,Dawson CW,Young LS,et al.Contributions of the Epstein-Barr virus EBNA1 protein to gastric carcinoma[J].J Virol,2012, 86(1):60-68.

[22]Lu F,Tempera I,Lee HT,et al.EBNA1 binding and epigenetic regulation of gastrokine tumor suppressor genes in gastric carcinoma cells[J]. Virol J,2014,(11):12.

[23]Ian MX,Lan SZ,Cheng ZF,et al.Suppression of EBNA1 expression inhibits growth of EBV-positive NK/T cell lymphoma cells[J].Cancer Biol Ther,2008,7(10):1602-1606.

[24]Li J,Liu X,Liu M,et al.Methylation and expression of Epstein-Barr virus latent membrane protein 1,2A and 2B in EBV-associated gastric carcinomas and cell lines[J].Dig Liver Dis,2016,48(6):673-680.

[25]Fukuda M,Ikuta K,Yanagihara K,et al.Effect of transforming growth factor-beta1 on the cell growth and Epstein-Barr virus reactivation in EBV-infected epithelial cell lines[J].Virology,2001,288(1):109-118.

[26]Fukuda M,Longnecker R.Epstein-Barr virus latent membrane protein 2Amediates transformation through constitutive activation of the Ras/ PI3-K/Akt Pathway[J].J Virol,2007,81(17):9299-9306.

[27]Hino R,Uozaki H,Murakami N,et al.Activation of DNA methyltransferase 1 by EBV latent membrane protein 2A leads to promoter hypermethylation of PTEN gene in gastric carcinoma[J].Cancer Res,2009, 69(7):2766-2774.

[28]Liu X,Gao Y,Luo B,et al.Construction and antiapoptosis activities of recombinant adenoviral expression vector carrying EBV latent membrane protein 2A[J].Gastroenterol Res Pract,2011,(2011): 182832.

[29]Pal AD,Basak NP,Banerjee AS,et al.Epstein-Barr virus latent membrane protein-2A alters mitochondrial dynamics promoting cellular migration mediated by Notch signaling pathway[J].Carcinogenesis, 2014,35(7):1592-1601.

[30]Zhang YW,Zhao XX,Tan C,et al.Epstein-Barr virus latent membrane protein 2A suppresses the expression of HER2 via a pathway involving TWIST and YB-1 in Epstein-Barr virus-associated gastric carcinomas[J]. Oncotarget,2015,6(1):207-220.

[31]Iwakiri D,Eizuru Y,Tokunaga M,et al.Autocrine growth of Epstein-Barr virus-positive gastric carcinoma cells mediated by an Epstein-Barr virus-encoded small RNA[J].Cancer Res,2003,63(21):7062-7067.

[32]Shinozaki A,Sakatani T,Ushiku T,et al.Downregulation of microRNA-200 in EBV-associated gastric carcinoma[J].Cancer Res,2010, 70(11):4719-4727.

[33]Banerjee AS,Pal AD,Banerjee S.Epstein-Barr virus-encoded small non-coding RNAs induce cancer cell chemoresistance and migration [J].Virology,2013,443(2):294-305.

[34]Luo B,Wang Y,Wang XF,et al.Expression of Epstein-Barr virus genes in EBV-associated gastric carcinomas[J].World J Gastroenterol,2005,11(5):629-633.

[35]Kim H,Choi H,Lee SK.Epstein-Barr virus microRNA miR-BART20-5p suppresses lytic induction by inhibiting BAD-Mediated caspase-3-dependent apoptosis[J].J Virol,2015,90(3):1359-1368.

[36]Liu X,Cohen JI.Epstein-Barr virus(EBV)tegument protein bglf2 promotes EBV reactivation through activation of the p38 mitogen-activated protein kinase[J].J Virol,2015,90(2):1129-1138.

[37]Fukayama M,Hayashi Y,Iwasaki Y,et al.Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma and Epstein-Barr virus infection of the stomach[J].Lab Invest,1994,71(1):73-81.

[38]Shinkura R,Yamamoto N,Koriyama C,et al.Epstein-Barr virus-specific antibodies in Epstein-Barr virus-positive and-negative gastric carcinoma cases in Japan[J].J Med Virol,2000,60(4):411-416.

[39]Zur HA,Brink AA,Craanen ME,et al.Unique transcription pattern of Epstein-Barr virus(EBV)in EBV-carrying gastric adenocarcinomas:expression of the transforming BARF1 gene[J].Cancer Res, 2000,60(10):2745-2748.

[40]Strockbine LD,Cohen JI,Farrah T,et al.The Epstein-Barr virus BARF1 gene encodes a novel,soluble colony-stimulating factor-1 receptor[J]. J Virol,1998,72(5):4015-4021.

[41]Mohidin TB,Ng CC.BARF1 gene silencing triggers caspase-dependent mitochondrial apoptosis in Epstein-Barr virus-positive malignant cells[J].J Biosci,2015,40(1):41-51.

[42]Chang MS,Kim DH,Roh JK,et al.Epstein-Barr virus-encoded BARF1 promotes proliferation of gastric carcinoma cells through regulation of NF-kappaB[J].J Virol,2013,87(19):10515-10523.

[43]Wiech T,Nikolopoulos E,Lassman S,et al.Cyclin D1 expression is induced by viral BARF1 and is overexpressed in EBV-associated gastric cancer[J].Virchows Arch,2008,452(6):621-627.

[44]Ordonez P,Nandakumar A,Koriyama C,et al.Cytotoxic effects of NF-κB inhibitors in combination with anti-herpes agents on Epstein-Barr virus-positive gastric carcinoma in vitro[J].Mol Med Rep, 2016,14(3):2359-2367.

[45]Che K.Study of mythylation status on BARF1 and BHRF1 genes promoter and expression in Epstein-Barrr virus-associated gastric carcinoma[D].Qingdao University,2014.[车奎.EB病毒早期基因BARF1和BHRF1启动子甲基化状态与表达的研究[D].青岛大学,2014.]

（2017-02-01收稿）

（2017-04-28修回）

（编辑：武斌 校对：郑莉）

Research progress on expression of Epstein-Barr virus genes in EBV associated gastric carcinoma

Yun DU1,2,Xia YU1,Mingfang JI1

Mingfang JI;E-mail:jmftbh@sina.com
1Cancer Research Institute of Zhongshan City,Zhongshan Hospital of Sun Yat-sen University,Zhongshan 528400,China;2Sun Yat-sen University Cancer Center,State Key Laboratory of Oncology in South China,Guangzhou 510000,China This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81572062)

Epstein-Barr virus(EBV)is a biological factor associated with gastric carcinoma.The prognosis of EBV-associated gastric carcinoma(EBVaGC)is good because of its distinct clinicopathological features.The pathogenesis mechanism of EBVaGC is extensively investigated at present.The development of molecular techniques has stimulated the research on the expression of EBV genes in EBVaGC,thereby providing a theoretical foundation on the diagnosis,therapy,and prevention of EBVaGC.This article reviewed present research advances in EBV genes in EBVaGC.

Epstein-Barr virus,gastric carcinoma,EBVaGC,gene

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.09.093

①中山大学附属中山医院，中山市肿瘤研究所（广东省中山市528400）；②中山大学肿瘤防治中心，华南肿瘤学国家重点实验室

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81572062）资助

季明芳 jmftbh@sina.com

杜云 专业方向为恶性肿瘤的筛查与诊断。

E-mail：duyun@sysucc.org.cn