5—氨基酮戊酸光动力疗法治疗甲真菌病

卢丽明　王熙军

【摘要】 目的：评价5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗甲真菌病的临床效果。方法：将入选的40例患者随机分成治疗组和对照组，其中治疗组有病变趾甲56只，对照组有病变趾甲61只。以10%尿素软膏涂抹病变趾甲，并用塑料膜覆盖10 h，尽量刮除病甲表面的甲屑。以20%的ALA溶液涂抹于治疗组的病甲表面，用塑料膜覆盖，外层用铝箔包裹，避光5 h。最后用635 nm波长的激光照射病甲，1次/周，PDT能量密度100 J/（cm2·次），总能量为600～700 J/cm2。对照组的病变趾甲则用1%特比萘芬乳膏涂抹，并用塑料膜覆盖，2次/周，连续6～7周。于治疗结束9个月后进行疗效评价。结果：治疗组痊愈率为14.28%，总有效率为37.50%，真菌培养阴性率为32.14%，对照组的痊愈率、总有效率、真菌培养阴性率分别为14.75%、39.34%、37.70%，两组差异无统计学意义（P>0.05）。结论：5-氨基酮戊酸光动力疗法对甲真菌病有一定疗效，值得深入研究。

【关键词】 5-氨基酮戊酸； 光动力疗法； 甲真菌病

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.12.003 文献标识码 A 文章編号 1674-6805（2017）12-0006-03

【Abstract】 Objective：To evaluate the effect of 5-aminolevulinic Acid photodynamic therapy on onychomycosis.Method：40 patients were randomly divided into treatment group and control group，there are 56 lesions toenails in the treatment group and 61 lesions toenails in the control group.10% Urea Ointment was smeared on lesions toenails，and lesions toenails were covered with plastic film for 10 hours.Then scraped the nail shavings as possible.20% ALA solution was applied to the surface of lesions toenails in the treatment group，then lesions toenails were covered with plastic film.The outer layers were covered with aluminum foil，avoiding light for 5 hours.Finally lesions toenails were irradiated by 635 nm wavelength laser once a week，the energy density of the PDT was 100 J/（cm2·time），the total energy was 600-700 J/cm2.1% Terbinafine cream was smeared on lesions toenails in the control group twice a week for 6-7 weeks，and lesions toenails were covered with plastic film.The curative effect was evaluated after the treatment had been doned for 9 months.Result：The cure rate of the treatment group was 14.28%，and its effective rate was 37.50%，fungal culture positive rate was 32.14%.At the same time the cure rate of the control group was 14.75%，and its effective rate was 39.34%，fungal culture positive rate was 37.70%.The cure rate，efficiency rate and fungal culture positive rate had no significant difference between the treatment group and the control group（P>0.05）.Conclusion：5-aminolevulinic Acid photodynamic therapy has certain curative effect on onychomycosis，and it is worthy of further study.

【Key words】 5-aminolevulinic Acdi； Photodynamic therapy； Onychomycosis

First-authors address：Taiyang Community Health Service Center of Liuzhou Railway Central Hospital，Liuzhou 545007，China

甲真菌病是最常见的感染性皮肤病之一，在过去20年里甲真菌病的病例数明显增多。国内的统计发现，甲真菌病在自然人群中的发病率为2%～5%。目前我国治疗甲真菌病的常规方案为：予肝肾功能正常者口服特比萘芬或伊曲康唑，用药时间为3～4个月；该治疗方案费用昂贵，治疗周期长且对肝肾功能有一定的损害，不适用于老年人或肝肾功能不佳者。因此有必要寻找对肝肾功能无损害、简单易行的新方法来治疗甲真菌病。5-氨基酮戊酸光动力疗法（5-aminolevulinic acid photodynamic therapy，ALA-PDT）在临床上广泛用于治疗病毒疣、皮肤的良恶性肿瘤，具有良好的安全性[1]。国内外的研究均已证实ALA-PDT在体外试验中能成功地杀灭白念珠菌﹑红色毛癣菌等真菌[2]。因此本文尝试将ALA-PDT应用于患有甲真菌病的糖尿病﹑肝肾功能不全的患者，取得一定的效果，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择40例在笔者所在医院皮肤科门诊或其他临床科室住院的趾甲真菌病患者，性别不限；年龄58～86岁，平均68岁。所有病例均有多只病变趾甲并经真菌镜检阳性或真菌培养阳性确诊，病程超过4个月，所有病例于入组前6个月，必须停止口服或外用抗真菌药物。将入组病例随机分为治疗组和对照组，每组20例，其中治疗组有病变趾甲56只；对照组有病变趾甲61只。所有患者均已按要求签署知情同意书，自愿参加本试验。两组患者的病变部位、性别﹑年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 主要设备与材料

XD-635AB型光动力治疗仪（桂林市兴达光电医疗器械有限公司），输出波长为（635±3）nm，输出功率范围0～300 mW。5-氨基酮戊酸（118 mg/支）、10%尿素软膏、1%特比萘芬乳膏，均为上海复旦张江生物医药股份有限公司产品。

1.3 方法

治疗组和对照组均先以10%尿素软膏涂抹于病变趾甲表面，并用塑料膜覆盖10 h，尽量刮除病甲表面的甲屑。以20%的ALA溶液[二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide，DMSO）的含量为40%]涂抹于治疗组的病甲表面，用塑料膜覆盖，外层用铝箔包裹，避光5 h。最后用635 nm波长的激光照射，1次/周，PDT的能量密度为100 J/（cm2·次），总能量600～700 J/cm2。对照组的病变趾甲则用1%特比萘芬乳膏涂抹，并用塑料膜覆盖，2次/周，连续6～7周。

1.4 观察指标

治疗结束后立即观察病甲的外观，同时进行真菌培养。此后每间隔2个月对以上病甲进行外观观察和真菌培养，连续进行9个月，并记录不良反应。

1.5 疗效判定标准

参考吴一菲等[3]的方法并使用由中华医学会皮肤性病学分会真菌学组制定的甲真菌病诊治指南（2008年版）中的疗效判断标准进行疗效判断。（1）疗效判定时间：ALA-PDT结束后9个月。（2）疗效判定标准：痊愈为病甲消除90%以上，真菌清除；显效为50%～90%的病甲被清除，真菌100%消除；有效为病甲消除25%～50%，真菌未清除；无效为病甲消除25%以下，真菌未清除。总有效率=显效率+痊愈率。

1.6 统计学处理

使用SPSS 11.0统计学软件进行数据分析，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

治疗组和对照组病甲的外观、颜色、脱屑等一般情况均较治疗前有所改善。其中治疗组痊愈率14.28%，总有效率37.50%；对照组分别为14.75%，39.34%。两组患者的总有效率和痊愈率差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者病甲真菌培养阴性结果

治疗结束后及治疗后第3、6、9个月经检测发现，治疗组的真菌培养阴性率分别为75.00%、62.50%、41.07%、32.14%，而对照组病甲的真菌培养阴性率分别为73.77%、55.74%、45.90%、37.70%，在同一时间段内，两组真菌培养阴性率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 治疗不适情况

治疗组患者中局部有灼热感4例，经冰敷后好转；对照组无诉不适。

3 讨论

甲真菌病多见于年老体弱的人群，该类人群往往伴有其他系统的疾病，这就限制了常规的口服药物治疗甲真菌病方案在该类人群中的应用，因为可能引起肝肾损害。因此采取外用抗真菌药物治疗此类人群所患的甲真菌病是较为稳妥的办法。特比萘芬乳膏等外用药物用于治疗甲真菌病已经有很好的临床经验，但是仍然有治愈率较低、容易复发等不足。因此有必要寻找更简便、疗效更好的治疗方法。ALA-PDT已成功用于治疗肿瘤、病毒疣等疾病，有很好的安全性。国内外研究已经证实ALA-PDT能够杀灭白念珠菌﹑红色毛癣菌等真菌，而这类真菌正是甲真菌病最常见的病原菌。因此在理论上ALA-PDT对甲真菌病可能有一定的临床疗效，这就是本研究要证实的结论。

本研究结果表明，经过ALA-PDT治疗后及治疗后第3、6、9个月，病甲的真菌转阴率依次为75.00%、62.50%、41.07%、32.14%。表现出随治疗结束后时间的延长，真菌转阴率逐渐降低的趋势。但是与对照组的真菌转阴率相比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者的总有效率、痊愈率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

本研究采用DMSO作为溶剂是因为国内外均有研究证明DMSO能促进ALA对角质细胞的渗透及诱导光动力学反应的发生[4-5]。国外学者对ALA-PDT治疗甲真菌病的报道较少，结果差异很大。Watanabe等[6-7]分別用ALA-PDT方法按各自的方案治疗了多例甲真菌病患者，治疗结束后马上检测得真菌培养的阴性率为60%～100%，治疗结束2个月后真菌培养的阴性率为30%～40%。与本研究结果类似，均可证明ALA-PDT对甲真菌病有一定疗效，但复发率也较高。

国内外的研究认为ALA-PDT通过光化学反应来杀灭真菌，其治疗真菌感染性皮肤病的机制有异于传统的所有抗真菌药物，因而不会产生耐药性；这意味着ALA-PDT可以反复应用而其杀灭真菌的效果不会减弱；这是ALA-PDT优于传统的所有抗真菌药物如特比萘芬乳膏的独特之处[8]。

本研究初步证实了ALA-PDT对甲真菌病有一定疗效，为临床上治疗甲真菌病提供了一种非口服的、副作用小的新方法，值得更深入的研究。但是本研究目前仍有不足之处：研究的样本数较小且为年老体弱者，不能完全代表甲真菌病患者群体；对病甲没有做详细的分型，而是把不同病变程度的病甲同时参加同一试验，这有可能影响试验的准确性。

總之，随着对ALA-PDT治疗甲真菌病研究的不断深入，ALA-PDT有望成为一种更简便、副作用小而且疗效更好的治疗方法。

参考文献

[1]宋颖.光动力学疗法在病毒感染性皮肤病治疗中的应用[J].实用皮肤病学杂志，2012，5（4）：221-223.

[2]梁义，卢丽明，陈勇，等.5-氨基酮戊酸光动力疗法对白念珠菌抑制效应的试验研究[J].海南医学，2013，24（10）：1407.

[3]吴一菲，曹萍，王晓川.5%阿莫罗芬甲擦剂治疗甲真菌病的临床疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志，2009，23（11）：724-725.

[4]夏育民，刘小明，王首帆，等.0.1%二甲基亚砜促进5-氨基酮戊酸诱导HaCaT细胞光动力学效应[J].中华皮肤科杂志，2009，9（42）：628-631.

[5] Malik Z，Kostenich G，Roitman L，et al.Topical application of 5-aminolevulinic acid，DMSO and EDTA：protoporphyrin IX accumulation in skin and tumours of mice[J].Journal of Photochemistry and Photobiology B：Biology，1995，28（12）：213-218.

[6] Watanabe D，Kawamura C，Masuda Y，et al.Successful treatment of toenail onychomycosis with photodynamic therapy[J].Arch Dermatol，2008，14（4）：19-21.

[7] Piraccini B M，Rech G，Tosti A.Photodynamic therapy of onychomycosis caused by Trichophyton rubrum[J].Am Acad Dermatol，2008，59（12）：75-76.

[8] Calzavara-Pinton P G，Venturini M，Capezzera R，et al.Photodynamic therapy of interdigital mycoses of the feet with topical application of 5-aminolevulinic acid[J].Photodermatol Photoimmunol Photomed，2004，20（12）：144-147.

（收稿日期：2016-12-05）