益肾化湿颗粒联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎效果观察

马井生，罗志锋，薛雯，彭颖，胡广 ，邹贵勉，眭维国

(1南方医科大学，广州 510515；2中国人民解放军第181医院)

益肾化湿颗粒联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎效果观察

马井生1,2，罗志锋2，薛雯2，彭颖2，胡广2，邹贵勉2，眭维国1,2

(1南方医科大学，广州 510515；2中国人民解放军第181医院)

目的 观察益肾化湿颗粒联合吗替麦考酚酯(MMF)治疗狼疮性肾炎(LN)的临床疗效。方法 将52例LN患者随机分成观察组和对照组各26例，均予甲基泼尼松龙冲击治疗3 d后改为泼尼松片口服，观察组口服益肾化湿颗粒与MMF分散片，对照组单纯口服MMF分散片。每2个月为1个疗程，治疗3个疗程。分别于治疗第2、4、6个月，检测24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐评价临床疗效，取静脉血检测抗双链DNA(ds-DNA)抗体和补体C3，记录不良反应。结果 在治疗第2、4、6个月，观察组总有效率分别为76.9%、84.6%、92.3%，对照组分别为30.8%、46.2%、65.4%，两组总有效率比较P均<0.05；治疗第4、6个月，观察组抗ds-DNA抗体转阴和补体C3恢复正常比例高于对照组(P均<0.05)。观察组不良反应发生率为11.5%，低于对照组的42.3%(P<0.05)。结论 益肾化湿颗粒联合MMF治疗LN可提高临床疗效，抑制狼疮活动，且不良反应少。

益肾化湿颗粒；吗替麦考酚酯；狼疮性肾炎

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)最常见的合并症和致死原因[1，2]，目前临床上尚无统一的治疗方案。近年来大量研究显示，吗替麦考酚酯(MMF)作为一种新型的免疫抑制剂，治疗LN效果较好[3，4]，但不良反应较多。2014年3月～2016年3月，我们采用益肾化湿颗粒联合MMF治疗LN患者26例。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入标准：①符合1997年美国风湿病协会(ACR)SLE的诊断标准；②肾脏穿刺活检病理符合Ⅲ型或Ⅳ型LN；③24 h尿蛋白定量≥1.0 g/d；血肌酐(SCr)﹤177 μmol/L。排除标准：①<16岁或>60岁；②病情危重，合并活动性感染，如呼吸系统感染、泌尿系感染、活动性肝炎等；③住院前3个月已接受免疫抑制药物治疗；④住院前3个月 内已接受血浆置换、血液透析、免疫吸附等治疗；⑤血常规白细胞<3×109/L，中性粒细胞<1.3×109/L；⑥依从性差以及孕妇和哺乳期妇女。终止标准：①发生难以控制的感染，以及严重的腹痛、腹泻、呕吐及过敏等；②外周血白细胞<2.0×109/L，中性粒细胞计数<1.3×109/L；③肝功能血清ALT升高超过正常值的3倍。选取解放军第181医院收治的LN患者52例，男5例、女47例，年龄(24.3±6.2)岁，病程(1.1±0.5)年，LN病理分型Ⅲ型24例、Ⅳ型28例，将患者随机分为观察组和对照组各26例，两组临床资料具有可比性(P均>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组予甲基泼尼松龙500 mg/d，连续3 d冲击治疗，后改为口服泼尼松片1.0 mg / (kg·d)。冲击治疗后观察组口服益肾化湿颗粒与MMF分散片联合治疗。益肾化湿颗粒(广州康臣药业，10 g/包)，每次10 g，3次/d；MMF分散片(杭州中美华东制药，0.25 g/片)，每次0.5 g，2次/d；每2个月为1个疗程，治疗3个疗程。对照组单纯口服MMF分散片，用法、用量和疗程与观察组相同。

1.3 指标观察及疗效判定 治疗前及治疗后第2、4、6个月，检测24 h尿蛋白定量、外周血白细胞计数、血清白蛋白(ALB)、SCr、ALT、抗双链DNA(ds-DNA)抗体、抗核抗体(ANA)、补体C3等；并记录感染、皮疹、腹痛、腹泻、呕吐、骨髓抑制等不良反应。疗效判定：完全缓解(CR)为24 h尿蛋白定量﹤0.4 g/d，ALB≥35 g/L，SCr正常；部分缓解(PR)为24 h尿蛋白定量下降高于基础值的50%，ALB<35 g/L，SCr正常；无效为24 h尿蛋白定量下降低于基础值的50%，ALB<30 g/L，SCr正常或上升不超过基础值30%。总有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0统计软件。计数资料比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。

表1 两组临床疗效比较

注：与对照组同时点比较，*P<0.05。

2.2 两组抗ds-DNA抗体转阴和补体C3恢复正常情况比较 见表2。

表2两组抗ds-DNA抗体转阴和补体C3恢复 正常情况比较(例)

注：与对照组同时点比较，*P<0.05。

2.3 两组不良反应比较 观察组出现肺部感染、白细胞下降、肝功能损害各1例，不良反应发生率为11.5%；对照组出现肺部感染4例、白细胞下降2例、肝功能损害1例、腹泻2例、恶心呕吐2例，不良反应发生率为42.3%。两组不良发应发生率比较，P<0.05。

3 讨论

SLE是一种多因素参与的系统性自身免疫性疾病，LN是其最常见的严重并发症。患者常因LN反复频繁发作，迁延不愈而发展至终末期肾脏疾病，严重影响其健康和生活质量[5]。尽管随着糖皮质激素、细胞毒类药物、抗疟药及免疫抑制剂的广泛运用，临床预后得到一定的改善，但是仍有部分患者治疗效果不佳，或长期使用此类药物出现严重不良反应而难以继续治疗。

近年来临床研究表明，MMF于治疗LN可取得良好疗效[6，7]，且药物不良反应发生率和复发率均较环磷酰胺低[8]。其机制主要是选择性抑制鸟嘌呤核苷酸从头合成途径的限速酶次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，阻断DNA和RNA的合成，进而高度选择性抑制B和T淋巴细胞的增殖和抗体形成[9]。但是，由于其可导致感染风险增加、胃肠道症状明显、骨髓抑制等不良反应[10]，并且价格相对较高，临床医生认识不足等，这些均在一定程度上限制了其广泛应用。最近大量临床实践表明，运用中医辨证和中西医结合治疗LN，特别是在减少蛋白尿、控制临床症状、改善肾功能、减轻不良反应等方面积累了相当丰富的经验[11，12]；张小如等[13]荟萃分析结果表明，中西医结合治疗LN总有效率高于对照组。因此，进一步研究中西医结合治疗LN的疗效，可为持续性优化临床治疗提供理论依据。

目前中医理论认为，LN基本病机为本虚标实，本虚以肾阴亏虚、脾肾两虚为主，标实为热毒炽盛，瘀血阻络[14]。郑桂敏等[15]认为辨证结合辨病，以补肾解毒为治疗大法，其中急则治标，重在清热凉血解毒、祛湿润燥；缓则治本，围绕强肾补肾，兼以补益心脾、健脾调肝、益气养阴、活血通络。益肾化湿颗粒的主要成分为人参、黄芪、白术、茯苓、泽泻、半夏、羌活、独活、防风、柴胡、黄连、白芍、陈皮、炙甘草、生姜、大枣等，具有益肾健脾、化湿利水之功效，能显著降低蛋白尿、利水抗炎、调节机体免疫功能、改善肾功能等[16]。本研究结果显示，观察组治疗后各时点24 h尿蛋白定量显著下降，ALB显著升高，总有效率均显著高于对照组；提示益肾化湿颗粒联合MMF较单用MMF治疗LN可明显缩短治疗时间，提高临床疗效。同时，在治疗第4、6个月时，观察组ds-DNA抗体转阴率和补体C3恢复正常比例较对照组同期均明显升高，提示益肾化湿颗粒联合MMF较单用MMF可有效抑制狼疮活动，从而进一步提高LN的疗效。其机制尚未完全清楚，可能与益肾化湿颗粒具有调节免疫、抗氧化应激、改善微炎症状态以及修复肾小球基底膜损伤有关[17]，从而减少尿蛋白，改善肾功能。另外，本研究还发现，观察组不良反应发生率显著低于对照组，特别是感染、恶心、呕吐、腹泻，提示益肾化湿颗粒可能具有减少MMF相关不良反应的作用[18]。其机制尚未清楚，部分机制可能与益肾化湿颗粒可降低血浆生长抑素，解除其对消化道的抑制和破坏作用，或其方中的某些中药成分如柴胡改善肾上腺皮质的分泌功能有关[19]。

综上所述，采用益肾化湿颗粒联合MMF治疗LN能提高临床疗效，明显抑制狼疮活动，且不良反应少，安全性高，拓宽了LN的临床治疗手段。但由于中药成分复杂，益肾化湿颗粒的具体药理机制尚未完全阐明，且缺乏大样本、多中心、随机双盲的临床与实验研究，其远期疗效和所产生的不良反应，仍有待于进一步深入研究。

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广西重点实验室建设计划项目(15-140-10)。

眭维国(E-mail： suiwg@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.18.029

R692.3

B

1002-266X(2017)18-0080-03

2016-11-28)