丙型肝炎性肝硬化患者血清内脏脂肪素的表达意义

魏新亮　王卫卫　魏思忱　孔郁　田树英　姜红玉

[摘要] 目的 分析丙型肝炎性肝硬化患者血清内脏脂肪素的表达意义。 方法 收集河北省沧州市中心医院2014年7月～2015年11月117例丙型肝炎性肝硬化患者（肝硬化组，A级41例、B级42例、C级34例）和20例健康对照人员（对照组）为研究对象，测量两组被试人员的血清内脏脂肪素、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、白介素-6（IL-6）水平。 结果 肝硬化组及A、B、C三级患者内脏脂肪素水平低于对照组，HOMA-IR和IL-6水平高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。A、B、C三级患者的内脏脂肪素水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05），HOMA-IR和IL-6水平比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。将内脏脂肪素作为应变量，其他生化指标作为自变量，胰岛素r=-0.237、HOMA-IR r=-0.229、IL-6 r=-0.076，内脏脂肪素与胰岛素、HOMA-IR、IL-6无明显相关性（P > 0.05）。 结论 丙型肝炎性肝硬化患者的内脏脂肪素表达水平较低，内脏脂肪素可作为诊断丙型肝炎性肝硬化的指标，但是不能作为判断肝功能严重程度的指标。

[关键词] 丙型肝炎；肝硬化；内脏脂肪素；Child-Pugh分级；胰岛素抵抗

[中图分類号] R657.3+1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（a）-0062-04

Significance of serum levels of visfatin in patients with hepatitis C cirrhosis

WEI Xinliang WANG Weiwei WEI Sichen KONG Yu TIAN Shuying JIANG Hongyu

The Second Digestive Department of Internal Medicine， Central Hospital of Cangzhou City， Hebei Province， Cangzhou 061000， China

[Abstract] Objective To analyze the significance of serum levels of visfatin in patients with hepatitis C cirrhosis. Methods 117 cases of hepatitis C cirrhosis patients （Liver cirrhosis group， A level 41 cases，B level 42 cases and C level 34 cases） and 20 healthy controls （control group） were collected in Central Hospital of Cangzhou City from July 2014 to November 2015. The serum levels of HOMA-IR， IL-6 and visfatin in two groups were measured. Results The levels of visfatin in A， B， C three level and liver cirrhosis group were lower than those in the control group， HOMA-IR and IL-6 levels were higher than those in the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. A， B， C three group comparison， the difference of the visfatin level of the patients was not statistically significant （P > 0.05）， HOMA-IR and IL-6 levels were significantly different （P < 0.05）. The visfatin was used as the dependent variable， other biochemical parameters as independent variables， insulin r=-0.237， HOMA-IR r=-0.229， IL-6 r=-0.076， visfatin and insulin， IL-6， HOMA-IR had no significant correlation （P > 0.05）. Conclusion The expression of visfatin in patients with hepatitis C cirrhosis is lower， and visfatin can be used as an index to diagnose hepatitis C cirrhosis， but it can not be used as an index to judge the severity of liver function.

[Key words] Hepatitis C； Liver cirrhosis； Visfatin； Child-Pugh classification； Insulin resistance

内脏脂肪素是内脏脂肪合成的脂肪细胞因子，首次发现于2005年[1]。内脏脂肪素具有类胰岛素样作用，参与了多种病理、生理过程。丙型肝炎性肝硬化是丙型肝炎终末期临床表现，该病亦属于代谢性疾病，内脏脂肪素与肝病的发生、发展关系密切。本研究对117例丙型肝炎性肝硬化患者的血清内脏脂肪素水平进行测定，分析血清内脏脂肪素表达水平与丙型肝炎性肝硬化的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集河北省沧州市中心医院2014年7月～2015年11月收治的住院丙型肝炎性肝硬化患者117例（肝硬化组），患者均为HCV-Ab阳性，临床表现有腹水、脾功能亢进等门脉高压症状，有典型CT影像学表现；其中男性64例，女53例；平均年龄（54.12±10.32）岁；Child-Pugh分级：A级41例，B级42例，C级34例。纳入标准：肾功能正常，无心、肺功能不全和代谢疾病。排除标准：合并糖尿病、心脏病、肿瘤、肥胖、严重感染、甲状腺功能亢进等影响激素代谢疾病。健康对照人员20例（对照组），均为我院健康体检者，其中男性13例，女性7例；平均年龄（53.52±12.19）岁。

1.2 方法

两组人员均空腹8 h后，抽取清晨静脉血6 mL，离心半径8 cm，3000 r/min离心6 min，处理后置于-70℃环境下保存，采用ELISA法测量内脏脂肪素。再抽取静脉血，应用全自动生化仪测量肝功能、空腹血糖（FBG）、血脂，应用希森美康CA-1500全自动凝血分析仪检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT），采用化学发光法测定血清胰岛素（FINs）水平，采用发光免疫法测定白介素-6（IL-6）水平。

体重指数（BMI）=体重/身高2。应用胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评价胰岛素抵抗水平，计算方法：HOMA-IR=FBG×FINs/22.5。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，方差分析采用F检验，内脏脂肪素与其他各指标的相关性采用Spearman等级相关分析法。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝硬化组与对照组一般情况的比较

肝硬化组患者白蛋白（Alb）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、内脏脂肪素水平均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；肝硬化组患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBiL）、PT、FINs、HOMA-IR、IL-6均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组患者的年龄、BMI、血清高密度脂蛋白（HDLD）及空腹血糖（FBG）比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.2 两组内脏脂肪素、HOMA-IR、IL-6水平比较

肝硬化组A、B、C三级内脏脂肪素水平低于对照组（F=3.57，P=0.01），HOMA-IR和IL-6水平高于对照组（F=19.87，P=0.00；F=29.62，P=0.00），差异有统计学意义（P < 0.05）（表2）。A、B、C三组内脏脂肪素水平比较，差异无统计学意义（F=0.35，P=0.72），HOMA-IR和IL-6水平差异显著，随Child-Pugh分级加重，水平逐渐升高，差异有统计学意义（F=12.35，P=0.00；F=4.12，P=0.02）（P < 0.05）。

2.3 内脏脂肪素与胰岛素、HOMA-IR、IL-6相关性分析

将内脏脂肪素作为应变量，其他检测指标作为自变量，进行相关性分析，胰岛素r=-0.237、HOMA-IR r=-0.229、IL-6 r=-0.076，内脏脂肪素与胰岛素、HOMA-IR、IL-6无明显相关性（P > 0.05）。

3 讨论

内脏脂肪素是脂肪组织分泌的脂肪因子[1]，不同组织的内脏脂肪素表达水平不同。内脏脂肪组织的内脏脂肪素表达水平高于皮下脂肪组织，人体内脏脂肪素血浆水平主要与内脏脂肪面积相关[2]，肝脏内脏脂肪素表达水平较高[3]。既往研究报道内脏脂肪素对胰岛素受体的亲和力较高，认为内脏脂肪素具有类胰岛素作用。但是人体血浆内脏脂肪素浓度远远低于胰岛素，且血浆内脏脂肪素水平与空腹或进食无关，因而内脏脂肪素增强胰岛素敏感性的作用仍有待深入研究。当前研究发现[4-6]，部分群体的内脏脂肪素水平较高，如肥胖人群、2型糖尿病和胰岛素抵抗患者，动物实验也证实了此结论[7-8]。

内脏脂肪素可能加重胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可致血脂代谢紊乱，促进TG在前脂肪细胞的积聚，加重肝脏脂肪沉积，并进一步诱发对肝脏的“多重打击”，引起细胞外基质生成过多，形成脂肪性肝纤维化甚至肝硬化。IL-6主要由单核细胞和巨噬细胞产生，与肝脏局部炎症反应有关，参与肝细胞的炎性损伤过程，IL-6具有刺激细胞生长、促进细胞分化和加速肝细胞急性期蛋白合成的作用。在肝纤维化过程中，IL-6水平的升高与肝脏对细胞因子的清除能力下降有关。一项研究显示，人血浆内脏脂肪素水平与HOMA-IR不相关，而与IL-6、CRP呈正相关，反映机体炎症状态[9]。目前认为，内脏脂肪素可能通过肝细胞内胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，诱导IL-6的分泌[10]。同时，IL-6也能调节内脏脂肪素mRNA在脂肪细胞中的表达[11]，两者相互作用，促进了前脂肪细胞的分化成熟，同时加重了胰岛素抵抗。

研究表明，内脏脂肪素基因在正常肝脏呈低表达，慢性丙型病毒性肝炎患者中血清内脏脂肪素水平升高[12-13]，且与BMI无关[14]，在慢性肝损害患者中表达上调，且与纤维化程度呈正相关，在重度肝纤维化中增加，伴随代谢综合征时下降[15]。内脏脂肪素水平与门静脉炎症相关，并可以预测门静脉炎症。

研究发现，在丙型肝炎性肝硬化患者中，血清内脏脂肪素水平并未升高，而低于健康人群，考虑其主要原因为丙型肝炎性肝硬化时肝细胞内脏脂肪素mRNA表达下降，肝细胞生成内脏脂肪素减少所致，同时，丙型肝炎性肝硬化时，内脏脂肪减少亦是内脏脂肪素减少的原因之一[4]，但其水平降低，其原因考虑可能由以下因素综合作用所致：①丙型肝炎性肝硬化时多数存在胰岛素抵抗[16]，且随Child-Pugh分级加重高而加重，而胰岛素抵抗时内脏脂肪素水平上升，从而部分抵消胰岛素抵抗[17]；②本研究中的肝硬化患者为丙型肝炎性肝硬化，而研究表明慢性丙型肝炎患者內脏脂肪素水平升高，且随肝纤维化程度加重而升高；③肝硬化时往往存在低氧血症，且随Child-Pugh分级加重而加重，而缺氧、低氧状态下机体内氧稳态的主要调节因子低氧诱导因子-1高表达，其可直接上调内脏脂肪素的表达；④细胞因子IL-6等对内脏脂肪素水平的调节作用，目前研究发现内脏脂肪素与IL-6呈正相关，丙型肝炎性肝硬化时，随Child-Pugh分级加重，IL-6水平越高，考虑存在IL-6水平升高而上调内脏脂肪素水平可能；⑤内脏脂肪素在各种炎症时均升高，而肝硬化本身为一种炎症性疾病[18-19]，且炎症随Child-Pugh分级加重而加重，从而上调内脏脂肪素水平；⑥肝硬化患者普遍存在营养不良问题，且随病情加重而加重，内脏脂肪素可促进体内乙酰胺合成，而乙酰胺可以改善患者的营养状况，营养不良状态下患者的内脏脂肪素表达水平也更高[20]。多种因素的综合作用，使得丙型肝炎性肝硬化时内脏脂肪素水平下降，但在不同Child-Pugh分级时无明显差异。

综上所述，内脏脂肪素在丙型病毒性肝硬化时下降，但不能做为肝脏功能严重程度的指标，且与HOMA-IR无关，其在丙型肝炎肝硬化患者血清中降低可能为多因素作用的结果，如研究其具体作用机制可能需研究丙型肝炎性肝硬化时多脏器所含内脏脂肪素水平的变化及各种脂肪因子的水平，来综合分析其表达意义。

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（收稿日期：2016-09-05 本文编辑：王红双）