肝硬化患者自服尼美舒利致死2例报道并文献复习

王全楚，柳伟伟

解放军第153中心医院感染科，河南 郑州 450042

个案报道

肝硬化患者自服尼美舒利致死2例报道并文献复习

王全楚，柳伟伟

解放军第153中心医院感染科，河南 郑州 450042

药物滥用已成为当今全球性严重的社会问题，本文通过对2例肝硬化患者因滥用尼美舒利导致肝、肾功能严重受损死亡的临床资料进行回顾性分析，并对尼美舒利的不良反应进行文献复习。

尼美舒利；不良反应；肝肾损伤

病例1患者，男，39岁。因“发热、尿少、双下肢剧痛10 h”于2016年1月19日急诊入院。患者因感冒发热当日凌晨2点在家自行口服尼美舒利颗粒1包，数小时后出现大汗淋漓，继而出现双下肢肿胀、疼痛，尿少，呈进行性加重，于当日13∶30急诊入科，既往有肝硬化病史多年，多次因肝硬化腹水住院治疗。入院查体：体温36.7°C，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压100/54 mmHg，神志清，精神差，双下肢皮肤发黑，紧绷发亮，触之即痛，皮温稍高(见图1)。入院急查生化系列示：TB 67.7 μmol/L，DB 52.2 μmol/L，AST 105 U/L，ALT 37 U/L，ALB 17 g/L，BUN 18.9 mmol/L，Crea 136 μmol/L，CK 2 120 U/L，LDH 452 U/L，PA 24%，PCT 56 ng/ml。立即申请床旁彩超，了解双下肢血管、胸腔、腹腔情况，给予持续吸氧、心电监护，初步考虑横纹肌溶解导致急性肾衰、脓毒血症，于17∶00行床旁血液透析，首次透析后，超滤量2 000 ml，患者双下肢仍肿胀，触痛稍有减轻，但开始出现数个血性水泡，部分自行破裂，可见血性渗液(见图2)，心率97次/min，血压111/66 mmHg，复查：CK>3 000 U/L，LDH 598 U/L，AST 134 U/L，BUN 16.25 mmol/L，Crea 144 μmol/L，给予补充白蛋白、扩容(706代血浆)、抗感染(泰能)等治疗，效果不明显，双下肢极度肿胀，颜色发暗，出现多处大面积血泡，并自行破溃，有大量渗液(见图3)。骨科会诊，考虑到此患者感染较重且凝血机制极差，未给予双下肢切开减压，只是保守治疗。至次日8∶00解深黄色小便约330 ml，血压138/56 mmHg，双下肢呈现片状黑紫色，局部皮肤坏死，并有大量渗液，于09∶00顺利行第二次床旁血液透析，09∶55患者出现烦躁、胡言乱语、呼吸困难，血压进行性下降，监测体温38.3 ℃，脉搏134次/min，呼吸34次/min，血压90/50 mmHg，血氧饱和度70%。13∶30患者处于昏迷状态，呼吸困难，呈酸中毒深大呼吸，血压降至80/42 mmHg，病情进行性加重，家属拒绝进一步治疗，第3天最终因肝肾功能衰竭、呼吸衰竭而死亡。

病例2患者，男，34岁。因“发热伴左下肢疼痛1 d”于2016年7月14日入院。患者1 d前因感冒发热在家自行口服尼美舒利颗粒2包后出现左下肢肿胀疼痛急诊入科。既往有饮酒史20余年，肝硬化病史数年。查体：体温36.5 ℃，脉搏74次/min，呼吸18次/min，血压148/91 mmHg 。神志清，精神差，左下肢肿胀疼痛，触之即痛，皮温稍高(见图4)，化验：CK 472 U/L，TB 174 μmol/L，PA 30%，考虑急性药物性肝损伤、横纹肌溶解，立即转肾内科行血液透析，透析5 h后，左下肢肿胀未再加剧，但开始出现小的血性水泡(见图5)，在此过程中，患者因并发上消化道大出血，抢救无效，于当日22∶00死亡。

讨论尼美舒利是COX-2选择性非甾体类抗炎药，具有解热镇痛功效。其批准的适应证是急性疼痛、骨关节炎对症治疗、12岁以上青少年及成人原发性痛经治疗。尼美舒利曾被认为是退热效果最好的非甾体类抗炎药。近些年来关于尼美舒利导致的严重不良反应屡有报道[1-2]，为此国家食品药品监督管理局先后于2008年、2011年对说明书进行了修订：前者在对适应证、用法用量等事项进行了严格的限制，禁用于1岁以下的婴幼儿，后者为禁止12岁以下儿童使用，作为抗炎镇痛的二线用药，只能在至少一种其他非甾体抗炎药治疗失败的情况下使用，同时指出尼美舒利是处方药，必须在医师指导下使用。国外，由于致命性肝损伤病例不断发生，尼美舒利在许多国家相继下市，欧洲药品管理局经过长期的风险/效益比评估后认为使用尼美舒利利大于弊，但仍警示对尼美舒利的使用必须加以限制；在美国，该药品没有被批准于儿童中使用。目前，有关尼美舒利导致严重不良反应的机制并不明确，肝损伤可能与该药通过干扰线粒体的呼吸链和氧化应激所致[3-5]，对肾脏的毒性作用可能是由于改变了肾脏的血流动力学，尤其是肝硬化患者用药，因其肝、肾功能受损，易导致药物蓄积而发生严重的药物不良反应。本文报道的2个案例存在共同之处：2例患者均有肝硬化病史，均因发热自行服用尼美舒利颗粒后，出现急性横纹肌溶解、双下肢肿胀、疼痛，甚至坏死，最终在24～72 h内死亡。

为了全面了解尼美舒利在肝脏方面的药物不良反应，我们对国内外文献进行系统检索：在PubMed上搜索Nimesulide，共有1 571篇文献，有50%左右是研究尼美舒利的毒性、安全性或临床不良反应。其中，专门研究尼美舒利的肝脏毒性的文章数量高达142篇(11%)，专门研究尼美舒利对儿童影响的文章79篇(6.1%)。表明国际学术界高度重视尼美舒利的安全性[6-8]。我国各期刊中，只有10%左右对尼美舒利的安全性进行讨论，且国内文献多属于“报告”而不是“研究”。如观察到1例或几例，甚至有数起死亡病例，但多缺乏完整、权威的统计学数据，或许不足引起有关部门的重视。2003年有文献总结全球共有14例尼美舒利引起的严重肝损伤，但如本文中肝病患者自服尼美舒利引起横纹肌溶解合并肝肾衰竭致死的病例尚不多见。

图1 双下肢皮肤发黑，紧绷发亮；图2 当天透析后，双下肢出现血性水泡，可见血性渗出液；图3 治疗后，双下肢仍出现大面积血泡，伴大量渗出液

Fig 1 Skin of both lower extremities was dark, taut and skine; Fig 2 After dialysis that day, bloody blisters and exudate were found in both lower extremities; Fig 3 After treatment, a large area of bloody blisters and massive exudate were still found in both lower extremities

图4 左下肢肿胀疼痛；图5 左下肢出现血性水泡

Fig 4 Left lower extremity showed swelling and pain; Fig 5 Left lower extremity showed bloody blisters

尼美舒利作为处方药物，但未经医师处方可擅自购药的现象普遍存在，尽管国家食品药品监督管理局对尼美舒利的使用再度警示并限制其用药人群，部分医务人员、药店经营者及患儿家长仍熟视无睹或不了解有关规定，再加上患儿家长迫切退热的心理作用，往往超剂量使用尼美舒利。以上种种原因滥用尼美舒利而发生了严重不良反应。为规避药物滥用，医务人员及药店经营人员应承担宣教责任，并以身作则，将此药的限制及禁忌使用范围向购药者详细告知，儿童和肝病患者尤其不能滥用此药。

[1]汤世玲. 尼美舒利导致严重肝肾损害二例报告[J]. 临床合理用药, 2013, 6(6C): 154-155.

Tang SL. Case analysis of severe liver and kidney damage due to nimesulide [J]. Clinical Rational Drug Use, 2013, 6(6C): 154-155.

[2]王长远, 秦俭, 孙长怡, 等. 尼美舒利导致多脏器功能不全综合征死亡[J]. 药物不良反应杂志, 2008, 10(2): 135-136. Wang CY, Qin J, Sun CY, et al. Death from multiorgan dysfunction syndrome induced by nimesulide [J]. ADRJ, 2008, 10(2): 135-136.

[3]Licata A, Calvaruso V, Cappello M, et al. Clinical course and outcomes of drug-induced liver injury: nimesulide as the first implicated medication [J]. Dig Liver Dis, 2010, 42(2): 143-148.

[4]Bissoli F. Comment on: severe hemolytic anemia and fatal hepatic failure associated with nimesulide [J]. Dig Liver Dis. 2009, 41(6): 450-451.

[5]Walker SL, Kennedy F, Niamh N, et al. Nimesulide associated fulminant hepatic failure [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2008, 17(11): 1108-1112.

[6]Betrosian AP, Flevari K, Andrianakis I, et al. Severe hemolytic anemia and fatal hepatic failure associated with nimesulide [J]. Dig Liver Dis, 2009, 41(1): 80.

[7]Bissoli F. Nimesulide-induced hepatotoxicity and fatal hepatic failure [J]. Singapore Med J, 2008, 49(5): 436-437.

[8]Tan HH, Ong WM, Lai SH, et al. Nimesulide-induced hepatotoxicity and fatal hepatic failure [J]. Singapore Med J, 2007, 48(6): 582-585.

(责任编辑：李 健)

Patients with liver cirrhosis death due to Nimesulide： two cases report and literature review

WANG Quanchu, LIU Weiwei

Department of Infectious Disease, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China

Drug abuse has become a social problem at present, this article reported 2 cases of liver cirrhosis who suffered form severe liver damage even to death because of Nimesulide abusing, and made a review about the severe adverse reactions of Nimesulide.

Nimesulide; Adverse reaction; Liver and kidney damage

王全楚，主任医师，硕士生导师。E-mail: a414073680@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.031

R575.2

B 文章编号：1006-5709(2017)03-0359-02

2016-07-27