原发性十二指肠淋巴瘤4例临床病理分析

王 刚，王 成，周杭城

原发性十二指肠淋巴瘤4例临床病理分析

王 刚1，王 成1，周杭城2

目的 探讨原发性十二指肠淋巴瘤(primary duodenal lymphoma, PDL)的病理形态学特征、免疫表型、诊断、治疗及预后。方法 回顾性分析4 例PDL患者的临床病理资料，并复习相关文献。结果 4例PDL中男性2例，女性2例，平均53岁。4例PDL均为弥漫大B细胞淋巴瘤，2例行外科手术治疗，2例经活检确诊后化疗。4例患者均完整随访，时间6～36个月，均存活，2例未行手术者随访出现其他部位累及。结论 PDL属于罕见的疾病，明确诊断需依赖病理检查。PDL治疗常以综合治疗为主，手术切除病灶是预防及解除十二指肠梗阻、出血、溃疡、穿孔的有效方法。

原发性十二指肠肿瘤；淋巴瘤；诊断；外科治疗；病理；预后

全球每年新发的小肠非霍奇金淋巴瘤患者为0.8～1.2个/10万[1]，尽管胃肠道是淋巴瘤最好发的结外器官，但原发性十二指肠淋巴瘤(primary duodenal lymphoma, PDL)仍相对罕见。本文着重探讨PDL的病理学特征、免疫表型、诊断、治疗及预后，以提高对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集2011年6月～2016年10月安徽医科大学附属省立医院收治的资料完整的PDL患者4例，其中手术切除及活检标本各2例，所有患者入院前均未接受任何治疗。4例患者首诊原因为上腹疼痛或饱胀不适，均否认家族性、遗传性疾病史及既往肿瘤病史。

1.2 方法 标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚切片，行HE及免疫组化EnVision两步法染色。抗体CD20、CD79a、CD10、BCL-2、CD23、CD21、BCL-6、Mum-1、Ki-67、Pax-5等，均购自北京中杉金桥公司。按试剂盒说明书设置阳性对照，阴性对照由PBS替代一抗。全部切片由两位高级职称病理医师采用双盲法复阅。

1.3 结果判定 以肿瘤细胞呈黄色至棕褐色染色为阳性(阳性细胞数≥30%，<30%为阴性)。Ki-67以肿瘤细胞核呈清晰的黄色至棕褐色颗粒为阳性，高倍镜下(×400)至少计数10个视野取极值计算增殖指数(PI)=(阳性细胞数/瘤细胞总数)×100%。

2 结果

2.1 临床特点 4例PDL中男女性各2例，男女比为1 ∶1；年龄16～75岁，平均(53.25±26.16)岁。4例患者就诊后行B超、CT和MR检查，均提示十二指肠占位性病变，有1例行上消化道造影，提示淋巴瘤可能。血清学检查4例患者中有1例轻度贫血，1例重度贫血，白蛋白水平(32.32±3.73) g/L，多肿瘤蛋白芯片检测(12项)和糖类抗原(CA50)检查均未见异常，余常规血清学检查无明显异常(表1)。

2.2 病理检查 眼观：根据术前十二指肠镜检查及手术标本统计，4例标本中3例为单发，1例为多发，肿瘤直径2.8～5.0 cm，平均(3.82±1.10) cm。3例呈隆起或息肉状肿块凸向肠腔，蒂部与周围正常组织边界不清，1例为溃疡型病灶，切面灰白或灰黄色，可见灶性的坏死及出血，坏死灶呈灰白色，质脆或嫩。镜检：镜下可见肠壁黏膜组织、黏膜下至肌层多量中等至较大的免疫母细胞或中心母细胞样淋巴细胞弥漫性浸润(图1)，瘤细胞异形明显，胞质丰富、淡染，核分裂象多见(图2)，部分肿瘤细胞可见1～3枚核仁。黏膜糜烂、出血、渗出、坏死。

2.3 免疫表型 4例原发性十二指肠淋巴瘤细胞均为弥漫大B细胞淋巴瘤，均表达CD20(图3)；部分CD10阳性(2/4)(图4)；2例瘤细胞表达Mum-1(2/4)(图5)。免疫表型：1例为非生发中心型，2例生发中心型，1例为未确定型(表1)。4例患者Ki-67增殖指数50%～70%(图6)。

2.4 病理诊断 4例均为弥漫大B细胞淋巴瘤，其中2例为弥漫大B细胞淋巴瘤-生发中心型，1例为弥漫大B细胞淋巴瘤-非生发中心型，1例为弥漫大B细胞淋巴瘤-未确定型。

2.5 随访 4例患者随访时间6～36个月，平均15个月，均存活，其中2例未行手术者随访中出现其他部位累及。

3 讨论

PDL主要起源于肠壁黏膜的固有层或黏膜下层的淋巴组织，可向黏膜表面和肌层侵犯，与乳腺、肾脏原发性淋巴瘤[2-3]相同，PDL多为非霍奇金淋巴瘤，组织学类型以弥漫

表1 PDL患者临床特征(n=4)

DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；GCB：生发中心B细胞样

①②③④⑤⑥

图1 弥漫大B细胞淋巴瘤：瘤细胞弥漫浸润肠壁 图2 弥漫大B细胞淋巴瘤：瘤细胞异形明显，胞质丰富，核分裂象多见，部分肿瘤细胞可见核仁 图3 弥漫大B细胞淋巴瘤：瘤细胞表达CD20，EnVision两步法 图4 弥漫大B细胞淋巴瘤：瘤细胞表达CD10，EnVision两步法 图5 弥漫大B细胞淋巴瘤：非生发中心B细胞样瘤细胞表达Mum-1，EnVision两步法 图6 弥漫大B细胞淋巴瘤：瘤细胞Ki-67增殖指数约60%，EnVision两步法

大B细胞淋巴瘤居多。内镜下主要表现为息肉状、黏膜下肿块突入肠腔或在小肠管纵轴黏膜下弥漫性浸润，本组4例均符合以上大体改变。PDL临床早期症状常见为上腹部无规律性腹胀、隐痛、钝痛，腹痛程度轻重不一，部位多位于剑突下、脐周，有时可位于左上腹。晚期肿瘤组织坏死还会继发胃肠道感染、消化道溃疡、穿孔、梗阻，长期慢性生长可形成内瘘；部分患者腹部扪及包块为就诊的首要原因。当肿瘤组织侵犯肠腔引起溃疡时可表现为消化道出血，因局部压迫或实性占位阻塞胆总管时可表现为梗阻性黄疸，位于乳头部以下时呕吐物可为大量胆汁。

采用1961年Dawson提出的5条判断肿瘤是否为原发病灶标准：(1)无浅表淋巴结肿大；(2)胸片无纵膈淋巴结肿大；(3)末梢血像及骨髓无幼稚及异常细胞；(4)肿瘤定位于胃肠道或该引流区淋巴结受累；(5)影像学检查肝脾未见侵犯。本组患者均符合以上标准，但因该病的罕见性、临床表现无特异性，早期诊断较困难。因此，对下列患者需警惕该病的可能性：(1)有不明原因的上腹胀痛、纳差、消瘦、贫血、乏力，长期按消化道溃疡内科治疗而不见疗效者；(2)对中老年患者，既往无溃疡病史，有消瘦、贫血、内镜下发现十二指肠巨大溃疡，黏膜不规则者；(3)常规检查无法解释胃肠道症状者可行血清LDH检查，但该检查也只对部分患者有意义。

除了电子十二指肠镜，目前CT、MRCP、甚至钡餐造影及超声检查均可提高诊断的准确率。如CT可见十二指肠肠腔狭窄或有胆胰管扩张，上消化道钡餐造影检查可显示十二指肠不同部位的充盈缺损、管壁僵硬、管腔狭窄、黏膜破坏等征象。另外，对有疑似症状而诊断不明确患者的追踪观察和定期内镜随访均有利于PDL的早期诊断和治疗。PDL大部分为非霍奇金B细胞淋巴瘤，表达CD20、CD79a、Pax-5等 B 细胞标记，T细胞淋巴瘤相对罕见。弥漫大B细胞淋巴瘤是PDL最常见的病理组织类型。Hans等[4]根据免疫表型将弥漫大B细胞淋巴瘤分为生发中心B细胞样和非生发中心B细胞样，将CD10和BCL-6作为生发中心标记，将Mum-1作为非生发中心B标记。在非生发中心B细胞中包括ABC(active B-cell)和无法分类的第三型。本组中弥漫大B细胞淋巴瘤亚型的诊断也是以此为依据。弥漫大B细胞淋巴瘤的临床表现为肿块或溃疡的迅速增大，镜下肿瘤性大细胞呈弥漫片状，细胞核大小>2 个成熟的淋巴细胞，常为中心母细胞或免疫母细胞；结合免疫组化标记CD20 等 B 细胞标记较易做出诊断。其余的PDL病理分型常见为滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等。

诊断PDL时，虽然十二指肠镜可以直视腔内病变，并可取材活检，但取材量少或深度有限时往往难以明确性质。因此，PDL 常需与以下病变进行鉴别诊断。(1)十二指肠间质瘤：该病常常在内镜下表现为肿块向黏膜面突起，中央形成溃疡，黑便是最常见的临床症状，CD117是胃肠道间质瘤最具特征的免疫组化标记，CD34和CD117联合检测可提高诊断准确性；(2)恶性上皮性肿瘤：十二指肠癌、壶腹部癌和胰腺癌均能表现内镜下十二指肠黏膜层的异常表现，联合CT和MRCP检查以及联合CA199在内的多蛋白肿瘤芯片的检测不难诊断，且部分患者表现黄疸症状，病理类型多为腺癌；(3)肠息肉类病变：该病常呈单发或多发性息肉样光滑突起，有蒂，组织学类型主要包括腺瘤(管状或绒毛状)及淋巴瘤样息肉病等，前者镜检容易区分，后者镜下特点主要为黏膜下层淋巴组织增生，可见淋巴滤泡，应用T与B细胞标记可显示T与B细胞免疫功能区保存，免疫组化标记难以区分的可应用IgH与TCR基因重排技术进行鉴别。

目前，对PDL的治疗采用手术和保守放、化疗。当PDL处于早期或者出现梗阻、穿孔、出血等较为严重的并发症时可行手术治疗。手术采取的术式包括单纯淋巴瘤剔除、部分肠管切除、十二指肠球部切除及幽门成形和胰十二指肠切除。手术的术式是根据肿瘤位置、大小来决定的，如位于球部的肿瘤需采取十二指肠球部切除及幽门成形手术，降部的肿瘤需要施行胰十二指肠切除，对于部分早期肿瘤也可以采取单纯淋巴瘤剔除及部分肠管切除。对于诊断不明确、十二指肠镜病理活检阴性且高度怀疑为PDL者，在与患者或家属充分沟通后可行剖腹探查。对剖腹探查无法切除肿瘤者，应尽可能行胃肠、胆肠内引流，能预防或解除上消化道及胆胰管梗阻，改善营养状况，为放、化疗创造条件[5]。对于基础条件较差有明显手术禁忌的患者出现并发症，可行内镜下止血或置入支架解除胆胰管梗阻，以提高生存质量。化疗方面可单独使用也可在术前、术后辅助治疗，方案主要以蒽环类药物为基础的CHOP和R-CHOP为首选，免疫组化提示CD20阳性者需采用利妥昔单抗，部分病变处于Ⅲ-Ⅳ期的患者化疗后还需放疗。目前，对于PDL的化疗尚缺乏临床大宗病例分析，只沿用胃肠道恶性淋巴瘤的化疗方案，而针对十二指肠原发性恶性淋巴瘤的化疗有待于临床随机、多中心进一步探讨。原发性胃肠道淋巴瘤是预后较好的恶性肿瘤，中位生存期约74个月，5年生存率为61.8%[6]。Lee等[7]对原发性十二指肠弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者治疗发现，外科治疗+CHOP化疗，可以使患者的5年生存率提高到89%。文献报道存活时间最长为14年[8]。

总之，对于PDL的早诊断、早治疗，降低误诊率，提高手术根治和放、化疗水平，能有效减轻患者痛苦，增加生存期，改善生活质量。

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时间：2017-3-16 14:23

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安徽医科大学附属省立医院1普外科、2病理科，合肥 230001

王 刚，男，硕士研究生。E-mail: 403224481@qq.com 王 成，男，主任医师，通讯作者。E-mail：shengyiwangcheng@aliyun.com

R 735.3

B

1001-7399(2017)03-0333-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.026

接受日期：2017-01-07