肾上腺外混合性副神经节瘤7例临床病理观察

李 微，付 尧，郑 重，吴鸿雁， 陈 骏

·短篇论著·

肾上腺外混合性副神经节瘤7例临床病理观察

李 微，付 尧，郑 重，吴鸿雁， 陈 骏

目的 探讨混合性副神经节瘤(paraganglioma, PGL)的临床病理特征、免疫表型和分子遗传学改变及其预后的关系。方法 收集7例混合性PGL，采用免疫组化EnVision两步法检测相关免疫组化标志物。结果 7例混合性PGL均与节细胞神经瘤混合，患者年龄21～74岁，平均51岁，男女比为2 ∶5，肿瘤发生于腹膜后、消化道、头颈等部位。CT均示占位性病变，肿瘤边缘清晰，密度不均，可有坏死、出血及囊性变，动脉期呈轻～中度强化，静脉期强化减弱。镜下肿瘤由两种肿瘤细胞构成，一种呈嗜铬细胞分化，细胞排列成不规则巢、团状或腺泡状，以小巢、团状为主，间质血管丰富。细胞大小一致，体积较大，呈多边形，核圆形或卵圆形，可见小核仁，染色质细颗粒状，胞质丰富，粉染，颗粒状，核分裂少见。另一种为束状及编织状排列的施万细胞背景下，散在或聚集分布的神经节细胞，细胞体积大，胞质丰富，核仁清楚，散在分布或排列成群，并可见神经纤维。免疫表型：PGL成分中Syn、CgA均呈弥漫强阳性，而在节细胞神经瘤成分中则显示弱阳性或灶阳性；施万细胞和间质细胞S-100均呈阳性；部分PGL中SDH-B呈灶阳性，部分不表达或弱表达SDH-B；7例Ki-67增殖指数均小于1%。结论 混合性PGL临床非常罕见，其发病部位多位于腹膜后，女性多见，影像学CT示动脉期呈轻～中度强化，静脉期强化减弱，肿瘤密度不均，可有坏死、出血及囊性变。SDH-B表达缺失，提示患者预后不良。

混合性副神经节瘤；SDH-B；预后

副神经节瘤(paraganglioma, PGL)是来源于沿交感神经和副交感神经分布的副神经节肿瘤，可发生于自颅底至盆底的任何靠近中线的部位，包括头颈、胸腔、纵膈、腹腔、盆腔和泌尿生殖道等；肾上腺髓质发生的肿瘤称为嗜铬细胞瘤，肾上腺外的一般称为PGL。文献报道PGL罕见有混合性的存在方式，一般为PGL与节细胞神经瘤混合[1-6]，少数情况下可与神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤或周围神经鞘膜瘤混合[7-8]。本文现对7例混合性PGL进行分析并结合文献复习，探讨该病的临床病理学特征、诊断及其预后。

1 材料与方法

1.1 材料 收集南京大学医学院附属鼓楼医院2005～2014年诊断手术切除的7例混合性PGL。其中男性2例，女性5例，年龄21～74岁，平均51岁；肿瘤发生于腹膜后4例，颈部、横结肠、十二指肠乳头各1例。3例患者出现下腹部不适、疼痛，4例为体检时发现(表1)。

1.2 方法 所有标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋制片，行HE染色及免疫组化EnVision两步法染色。一抗CK、SDH-B、Syn、CgA、S-100、NCAM、CD56、Ki-67，均购自北京中杉金桥公司。具体操作步骤按试剂盒说明书进行。

表1 肾上腺外7例混合性PGL临床病理资料

2 结果

2.1 眼观 肿瘤外观呈灰白、灰黄色，表面尚光滑，一般包膜完整，与周围组织分界尚清楚。肿瘤最大径1.2～12 cm，平均值为5.5 cm。肿瘤切面可呈实性、囊实性或囊性，可伴出血、坏死，质中，部分区质硬，切面为灰白、灰黄色，接触空气后部分区域可呈黑色。

2.2 镜检 镜下肿瘤由两种肿瘤细胞构成，一种呈嗜铬细胞分化，细胞排列成不规则巢、团状或腺泡状，以小巢、团状为主，间质血管丰富(图1)。细胞大小一致，体积较大，呈多边形、核圆形或卵圆形，可见小核仁，染色质细颗粒状，胞质丰富，粉染，颗粒状，核分裂少见。另一种为束状及编织状排列的施万细胞背景下，散在或聚集分布的神经节细胞，细胞体积大，胞质丰富，核仁清楚，散在分布或排列成群，并可见神经纤维(图2)。6例肿瘤中上述两种成分表现为相互交织混合分布(图3)，1例出现施万细胞围绕嗜铬细胞成分的特殊分布方式(图4)。6例混合性肿瘤未见被膜浸润，1例疑似侵犯被膜，脉管内疑似瘤栓，具有潜在交界性/恶性潜能。

2.3 免疫表型 混合性PGL每种成分的免疫组化与它们正常对应部分或同一类型的肿瘤相似。7例肿瘤中PGL成分CgA(图5)、Syn(图6)均呈弥漫强阳性，而在节细胞神经瘤成分中则显示弱阳性或灶阳性；施万细胞和间质细胞S-100均阳性(图7)；7例Ki-67增殖指数均小于1%。两种肿瘤成分显示CK阳性；部分PGL(1/7)中SDH-B阳性，部分不表达(2/7)或呈局灶弱表达(4/7)SDH-B(图8)。

2.4 预后 7例患者均行肿块完整切除，术后随访6～124个月，未见肿瘤复发及转移。

3 讨论

PGL源于有神经嵴交感和副交感链嗜铬组织分布的部位，位于自颅底至骨盆的肾上腺外交感或副交感神经的副神经节，最常见于头颈部、腹部肾血管附近或Zuckerkandl体，后者位于肠系膜下动脉起始部，是肾上腺外最大的嗜铬组织。混合性PGL临床罕见，其典型特征是PGL与节细胞神经瘤、节细胞神经母细胞瘤、神经母细胞瘤或周围神经鞘膜瘤相混合[9]。目前，肾上腺外混合性PGL见少数文献报道[5,10]，可发生在腹膜后[1-2,4,11-12]、膀胱[6]、马尾部[13]、胰腺[3,14]、腰背部[5]及椎体[15]等部位，以腹膜后多见。

本组7例肾上腺外混合性PGL有4例发生在腹膜后，发生在消化道2例，头颈1例，混合方式均为PGL与节细胞神经瘤混合。患者年龄21～74岁，平均51岁，男女比为2 ∶5。影像学检查CT均显示为占位性病变，肿瘤边缘清晰，密度不均，可有坏死、出血及囊性变，动脉期呈轻～中度强化，静脉期强化减弱。肿瘤边缘清晰，密度不均；同普通型PGL相比，普通型PGL实性部分呈明显不均匀强化，静脉期则显示持续强化，可与之鉴别。

与PGL相似的是，混合性PGL也可出现功能性，可伴儿茶酚胺和促肾上腺皮质素释放激素(CRH)或其他代谢物的水平升高(如血压升高)。PGL的嗜铬细胞和节细胞神经瘤的节细胞均由神经嵴细胞分化而来，具有分化成体细胞的能力，同时节细胞可产生肽激素和生物胺。因此，混合性PGL中任意一种肿瘤成分均可使激素分泌过多，导致临床症状的出现如头痛、心悸、出汗等。本组7例肾上腺外混合型PGL患者，3例以疼痛为首发症状就诊；4例因体检意外发现占位，其中1例伴高血压症状。另外，文献报道混合性PGL可伴Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)[16]或多发性内分泌肿瘤综合征(MEN 2A)[17]，但本组患者均未伴随家族性NF1和(或)MEN 2A。

图1 混合性副神经节瘤的嗜铬细胞样成分,肿瘤细胞排列成不规则,呈巢、团状或腺泡状,以小巢、团状为主,间质血管丰富 图2 神经纤维成分中央可见神经节细胞图3 副神经节瘤与神经纤维穿插交织分布 图4 混合性副神经节瘤中施万细胞围绕嗜铬细胞成分的特殊分布方式 图5 混合性副神经节瘤中CgA呈阳性,EnVision两步法 图6 混合性副神经节瘤中Syn呈阳性，EnVision两步法 图7 混合性副神经节瘤中S-100呈阳性，EnVision两步法 图8 混合性副神经节瘤中SDH-B呈阳性，EnVision两步法

混合性PGL常见于成人，平均年龄50岁，无明显性别差异；肿瘤大体可出现补钉状，表现为囊实性。本组患者平均年龄为51岁，女性多见，肿瘤最大径1.2～12 cm，平均值为5.5 cm；肉眼观察肿瘤表面包膜基本完整，与周围组织分界尚清楚。肿瘤切面呈实性、囊实性，伴出血、坏死。混合性PGL镜下表现为PGL和节细胞神经瘤构成，并可见神经纤维。但是两种肿瘤成分排列方式不同，本组6例为PGL与节细胞神经瘤相互交织混合分布，1例表现为节细胞神经瘤围绕PGL分布的独特的分布方式，目前尚未见相关文献报道。

混合性PGL每种成分的免疫组化与它们正常对应部分或同一类型的肿瘤相似。本组混合性PGL成分Syn、CgA 、CD56局面呈弥漫强阳性，而在节细胞神经瘤成分中则显示弱阳性或灶阳性；施万细胞和间质细胞均表达S-100；Ki-67增殖指数小于1%。两种肿瘤成分均显示CK阳性；部分PGL表达SDH-B，部分不表达或弱表达SDH-B。有报道称混合性PGL(与神经母细胞瘤混合)SDH-B呈阴性，可能提示预后不良[8]。研究发现约30%的PGL有胚系RET、Von Hippel-Lindau(VHL)、NF1和SDH-B、SDH-C和SDH-D突变，并且SDH-B在已知有SDH突变的病例中免疫组化染色呈阴性[18]。SDH-B是SDH的一个亚基，SDH-B基因缺失与混合性PGL/神经母细胞瘤相关[8]，SDH-B还参与细胞凋亡通路，并在该信号通路中发生胚系突变[19]。另外，Comstock等[7]报道同神经母细胞瘤混合的混合性PGL约50%可出现N-myc扩增，而在经典PGL及其他类型的混合性PGL则均未出现N-myc基因扩增。N-myc基因扩增与1p缺失显著相关，并提示患者预后不良。

大多数单纯性PGL为良性肿瘤，约12%为恶性，目前认为没有单一的组织学特点能独立预测恶性肿瘤的转移倾向；肿瘤融合性坏死、透明滴缺失、原发肿瘤呈粗糙结节状、Ki-67增殖指数高和最大直径>5 cm等，可提示肿瘤具有恶性可能。混合性PGL的生物学行为目前分析较少，已有文献报道其可发生远处转移，发生转移的成分均为不成熟的神经成分[15]。本组6例具有良性生物学行为，1例发现包膜侵犯，但未出现明确转移，因此考虑具有交界性或低度恶性潜能。患者随访6～124个月，均无复发或转移。

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时间：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.016.html

国家青年科学基金(81502170)、中央高校基本科研业务费专项资金(021414380101)

南京大学医学院附属鼓楼医院病理科，南京 210008

李 微，女，硕士，医师。E-mail: leeweilw@hotmail.com 陈 骏，男，副主任医师，通讯作者。E-mail: ichenjun@qq.com

R 737.11

B

1001-7399(2017)03-0307-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.016

接受日期：2017-02-05