基于3D打印细胞培养支架内部血管通道的模拟与构建

刘 翀 徐铭恩 王 玲 宋江新

(杭州电子科技大学生命信息与仪器工程学院，杭州 310018)

基于3D打印细胞培养支架内部血管通道的模拟与构建

刘 翀 徐铭恩*王 玲 宋江新

(杭州电子科技大学生命信息与仪器工程学院，杭州 310018)

传统的三维支架细胞培养技术已能较好地实现细胞在培养过程中的空间排布，但是其结构仍不具有类血管网络的通道结构，尚不能完全模仿人体内部的细胞生长环境。在3D打印生物支架的基础上，借助强制结构优化方法，利用VS平台上的C++自编译软件，在三维生物支架STL模型内部构建出模拟的三维血管通路，生成新的三维生物支架STL模型，并利用3D生物打印机打印出实物。通过对打印支架的空隙和血管大小的统计分析以及与数字模型的参数对比分析得出，打印出的实物支架孔隙(孔隙间距、线宽)的平均值及打印血管(孔隙间距、线宽)的平均数据与对应数字模型的设定数据的误差均在5%以内，符合设计要求。另外，该研究可增加细胞培养支架内部液体的流通性，使支架结构进一步接近人体内环境，为模拟人体内液体循环对于细胞生长的影响提供可能。

生物3D打印；细胞支架；血管网络模拟

引言

大多数组织的结构单元都是由血管和细胞及细胞外基质构成，其中血管在组织器官内呈网状分布。血管一方面将组织所需氧气和各种不同的营养物质通过血液源源不断地输送到各个部位，另一方面也将产生的各类代谢产物送到排泄器官以排出体外，因此血管结构的存在对于细胞的生长与培养具有重要的意义。

传统的细胞培养技术，无论是平面培养[1]还是基于支架的细胞种植方式[2-4]，都没有很好地解决构建含血管网组织基体结构的难题。而大量实验研究证实，细胞在远离循环系统(血管网)100 μm以上将很难生存，因此必须在模型结构中设计营养和新陈代谢物通道。由此，人们提出体外打印类组织支架的基本要求：结构上模仿组织结构的细胞空间排布，使其不仅具有组织基体的结构，同时也具有类血管网的结构和输运营养物质等特性，从而创造出一个类自然组织中细胞生存的三维微环境[5]。以此观念为核心，细胞培养支架结构不断发展。在2000年初，He等提出了使用壳聚糖以及明胶等材料，通过固体成型技术和冻干技术等，生成预定义内部微观结构的细胞培养支架，但是该模型结构简单，并不能符合支架的需求[6]。2011年，Kretowski等提出了初步的三维多孔细胞支架结构技术[7]，利用3D打印技术构建立体的多孔隙支架结构，实现了组织结构中细胞的空间排布，使得细胞的三维培养具有可行性，但是其整体结构仍较为简单，尚未具有类血管网的结构特性。借助三维血管重建的广义柱模型方法以及血管结构特点和分布原则，本研究在常用的3D打印生物支架的基础上，在其原有的支架模型中自动生成模拟的血管网络通路，并尝试该支架实体的生成，进一步构建了新的生物支架，使其结构更加近似于人体的三维微环境，为模拟人体内液体循环对细胞生长的影响提供了可能。

1 构建方法

1.1 血管模型描述

动脉按其半径(R)可分为3类：动脉(R>1 mm),小动脉(0.1 mm

1.2 血管模型构建原则

血管网络在人体内的形态结构具有一定的规律，为保证模拟的血管网络具有形态以及生理学上的意义，血管网络的构建需要满足4个原则。

1.2.1 血管均匀分布原则

为满足研究组织被血管树均匀灌注的要求，所有的血管树必须均匀分布在空间内，因此根据模拟血管树的强制优化方法(constrained constructive optimization，CCO)，新生成的血管节点与老节点的距离必须满足一个阈值，即

(1)

式中：V为给定的模型空间的总体积；n为已生成节点的数量；i为给定的一个参数值，其值分布在1/3左右[11-13]，为降低血管节点生成时的计算量，本研究中取i=1/4。

1.2.2 血管分支法则

由Murray′s Law可知，在一个最佳循环网络中，大血管半径的次方，大约等于小血管半径的次方的总和，可表述为

(2)

式中，下标L和R分别表示为从主血管分出的左右分支血管，λ≈3表示分支指数。

式(2)给出了父血管与其分支血管的半径变化规律。

1.2.3 血管最优化原则

人体的血液循化系统是通过时间的积累进化和自然选择获得的，其结构必然遵循一定的规律。这种规律表现在模拟血管生成上，称为血管的最优原则或者最优问题。在本研究中，将其转化为血管树某一参数的最小化函数问题。选用比较简单的最小体积法作为其优化函数，即对于一个已建立的血管网络，其总体积最小，优化函数一般表示为

(3)

式中，N为血管总数，i为血管索引号，L和R为血管的长度和半径。

1.2.4 血管等效面以二分原则

根据血管的最优原则及其泊肃叶定律可得，血管在同一分支点处可认为只有2条分支，且3条血管根据其最小体积法的优化函数，落在同一平面内。以此，人们提出了血管分支的最优角度[14]。如图1所示，主血管与分支血管可表示在同一平面内，分支血管的最优角度取值为θ1=θ2=θ，θ∈(37°，49°)。

图1 血管分支角度Fig.1 The vascular branch angle

1.3 数据储存模型

结合血管细长的特点，采用血管三维重建中基于广义柱的建模方法得出，广义柱由一个空间上不自相交的曲线和垂直于曲线的截面函数唯一确定，如图2(a)所示。血管模型主要以中心路径节点和正交截断面的方式储存[15]，如图2(b)、(c)所示。

图2 广义柱。(a)广义柱模型；(b)血管中心路径；(c)血管正交截面Fig.2 Generalized cylinder. (a)Generalized cylinder model；(b) Centerline of blood；(c)Cross section of blood

中心路径节点包含三维空间的位置信息(x，y，z)、血管半径R，该节点的父节点索引号fatherNum、分支子节点索引号leftNum和rightNum，正交截面则包含节点所在截面的轮廓点Pi、Qi等。

1.4 模型边界条件限制

1.4.1 边界条件

本研究的目标是在一个给定的光固化立体造型 (STereoLithography, STL)模型中生成所需要的血管网络，因此血管节点的生成需要包含在模型内部。通过对读取到的STL模型信息进行遍历，取得模型在计算机模拟的三维空间中XYZ方向上的最大和最小坐标xmax、xmin、ymax、ymin、zmax、zmin，以其所组成的立方体空间作为节点的初步位置限制量，如图3所示(虚线所示的正方体空间即为圆柱体模型的初步位置限制)。

图3 模型区域限制Fig.3 The regional restrictions of model

1.4.2 位置关系

由于给定的支架模型并不一定完全为标准图形，而边界的初步判定过于简陋，所以通过边界条件生成的节点仍有可能落在模型外部。通过射线法判断生成节点与模型位置关系[16]，过生成的随机点做直线与模型相交，通过其单侧交点数量来判断该点是否在模型内部，若为偶数则认定该点位于模型外部，重新生成新的节点。

1.5 血管节点生成

血管节点的生成需要满足血管的均匀分布原则，保证血管空间结构的正确，因此主要包含两部分内容：节点的生成和节点的位置判定。

1.5.1 根节点的生成

在给定的模型支架上表面选定一点作为根节点的入口，在下表面选定一点作为根节点的出口，考虑到为了方便满足均匀分布原则，将这两点选为模型的支架上、下表面中心，给定一个初始的血管半径，默认为2 mm(半径可按实际需求选择)，连接两点构成根血管段。

1.5.2 新节点的生成

以边界条件为限制，在根节点周边随机生成XYZ坐标，作为血管节点坐标，其他相关属性全部默认为-1，表示该信息不存在。

1.5.3 分支节点的生成

当新生成节点满足所有位置关系时，可以确定它为新的血管端点，选择连接新末端的血管。确定分支点位置，连接并生成新血管。连接血管和分支点位置的选择需遵循优化函数最小原则，即寻找最佳的连接方式，使生成的血管树总体积最小。

1.5.3.1 搜索父血管段

在连接新末端时，首先必须确定要连接的候选血管段。显然,新末端只有和较近的血管相连时，得到的血管树体积才可能最小，因此可简化为通过计算到端点距离最短的血管段作为该端点的父血管段。

1.5.3.2 分支点的生成

假定某血管为父血管，则不同的分支点坐标对应着不同的V值(V为血管总体积)。但是,V的函数表达式无法确定，通常做法是在血管段周围的三维空间中取得若干个参数点，把通过式(3)取得满足最小体积法的点作为分支点。研究表明，满足最小体积的分支点往往存在于新端点与选定血管所形成的平面范围内，且满足最优原则的分支点必然存在于构成的三角形内部[17]，如图4所示。由此，通过最优化原则(即血管分支角度)，可以计算得出分支点D的位置[10]为

Y=c1Y1+c2Y2

(4)

式中，0

图4 两向量表示法Fig.4 Two vectors representation

分支点D确定后，连接AD、DB、DC即生成新的分支血管段，通过血管分支法则，利用式(2)计算分支血管的半径R，同时更新节点的父节点索引与分支节点索引信息。

1.5.4 新生成末端与已有末端的位置关系

遍历已生成的节点信息，计算新节点与原节点的空间距离length，判定其是否满足均匀分布原则，即length是否大于Vn，若大于则该节点是满足条件的点，通过式(1)重新计算Vn的值，否则重新生成。

1.5.5 新生成血管段与已有血管段的位置关系

新生成的节点满足与已有末端的位置关系，但是当血管网络密集到一定程度时，必然会产生血管相交的现象产生，这是一种错误的血管网络，可以通过判断新血管段与已有血管段在空间中的最短距离是否小于两血管段半径之和来判断血管段是否相交。

1.6 正交截面轮廓圆的生成

在所有满足需要的血管端点已确定后，需要通过节点的参数信息，生成广义柱模型所需要的正交截面圆的参数信息。节点即为正交界面圆的圆心，节点半径为截面圆半径。由此，可以得到任意位置的空间圆的参数方程[18]，即

(5)

(6)

(7)

式中，(x0,y0,z0)为圆心坐标，(A，B，C)为截面法向量(即节点法向量)，r为节点半径。

根据不同的θ值，通过式(5)～(7)，可以计算得到截面圆上的轮廓点坐标。如图5所示，通过正八边形近似模拟血管的轮廓圆，其中Pi(0≤i≤8)分别为θ取值为0，π/4，…，2π时由式(5)～(7)计算得到的轮廓圆上的点。

图5 模拟截面圆Fig.5 Simulation of the circle by 8 points

1.7 实体STL模型生成

1.7.1 单分支血管模型的生成

对每个节点的正交截面轮廓点进行逆时针排序,如图6(a)所示，上截面点为P=Pi(0≤i≤8)，下平面上的点为Q=Qj(0≤j≤8)，设Q上距Pi点最近点为Qj，以PiQj为基础，以最短对角线法构造两个截面间的三角面片[19]。图6(b)、(c)为最短对角线法构建的血管段模型。

图6 STL模型的生成。(a)STL模型生成示意；(b)STL模型网格线；(c) STL模型Fig.6 Creation of STL model. (a)Schematic of STL triangles mesh；(b)Grid lines of STL model；(c)STL model

1.7.2 血管分叉的处理

对于血管网络存在一定的分支问题，位于父血管段的截面需要与两个分支血管段截面相连，此时如果直接采用最短对角线法生成血管模型，会产生血管结构的错位变形以及大量的模型空洞，在此情况下，需要找到一个承载点[20-21]。如图7(a)所示,承载点S位于父节点C与分支节点A、B构成的三角形内部，到两条分支血管路径AC和BC的距离等于分支血管半径，即两条分支血管轮廓模型的交点。通过该交点重新生成两条分支血管的上截面圆，通过单分支血管生成方法生成两条分支血管段，如图7(b)所示。在新生成的两个分支截面与父截面组成的三角区域中，将两个新的分支截面与承载点组成一个新的轮廓集合，将其与父截面轮廓通过最短距离法生成三角面片模型,如图7(c)所示。

图7 血管分支处理。(a)分支处理示意；(b)处理前模型；(c)处理后模型Fig.7 Processing method of vascular branch. (a)Schematic of bifurcation；(b) Model before processing；(c)Model after processing

1.8 模型的打印

虚拟血管网络的构建与模拟，对于细胞培养支架来讲并不具有实际的意义。本研究将3D打印技术与培养支架相结合，实现了含有血管网络的培养支架的构建。3D打印的基本流程如下：

1)导入已构建的含有血管网络的3D数据模型，模型选用实验常用的20 mm×20 mm×10 mm立方体支架模型。

2)配置3D打印参数，以硅胶和水凝胶为打印材料，打印针头0.21 mm，线间距1 mm，孔隙0.6 mm。

3)通过3D打印机配套的软件，对模型进行分析处理，将STL模型转换为二维的点线打印数据。

4)将分析后的模型数据导入3D打印机打印，20 mm×20 mm×10 mm带有20个节点的血管网络的支架模型，在20 mm/s的打印速度下的打印时间为2～3 h。

2 结果

2.1 支架模型

在给定的生物支架模型内部，通过所提出的模拟血管建立过程来建立程序，进行模型的重构，生成血管网络，产生新的包含有血管网络的生物支架模型。如图8所示，模型通过Meshlab软件展示，(a)为常用的3D打印支架模型，(b)、(c)为在(a)的基础上重新生成的包含血管网络的支架模型，为方便展示其血管结构，模型外框已隐藏。

2.2 实物模型

将新的包含模拟血管网络的生物支架模型导入生物3D打印机，通过专用的分层软件对模型进行二次处理，以硅胶以及PLGA等生物材料进行打印，该模型打印采用了杭州捷诺飞生物有限公司的Bio-PrinterTM-Pro规格的生物3D打印机。可以清晰地看到，相对如图9(a)所示的原有3D打印的生物支架网状结构，图9(b)中新的支架成功地加入了末端数为20的血管网络通路，该血管网络结构是根据本文中提到的血管模拟原则在支架模型基础上随机生成的，上下表面中心的圆形孔径为支架模型中血管结构的出入口。图9(c)则展示了图9(a)、(b)中3D打印支架包含的网状结构，其中白色方框为网状结构的孔隙，该孔隙大小根据培养细胞种类的不同以及培养要求的不同而设计。例如，图9(b)中孔隙打印参数为1 mm (以相邻细丝中心线间距为准)，实际打印结果如表1所示，线宽约为0.4mm，孔隙大小约为0.6 mm，其中由于实验中所用的材料在挤出喷头时呈现的是一种熔融或者凝胶状，结构不稳定，在多层累加时会在自身重力的作用下产生一定程度的形变，从而造成孔隙以及线宽的部分不均匀现象。

图8 生物支架模型。(a)生物支架模型整体结构；(b)末端数为30的支架内血管模型；(c)末端数为100的支架内血管模型Fig.8 Biological scaffolds model. (a)Structure of biological scaffolds mode；(b)Blood vessel structure in model by 30 points；(c)Blood vessel structure in model by 100 points

图9 3D打印生物支架。(a)常用3D支架；(b)带有血管通道的3D支架；(c)支架网状结构显微图Fig.9 biological scaffolds by 3D printer. (a)3D scaffold；(b)3D scaffold with the blood vessel channel；(c)Microscopic net structure

Tab.1 The hole size in the scaffold printed by 3D printer

统计空隙数量孔隙间距/mm线宽/mm100553±01210464±0137500588±00930440±00851000611±00460409±0053

表1是对打印支架随机选取不同组数据统计分析的结果。可以看出，随着统计数据的增加，孔隙间距和线宽的打印尺寸呈现向打印设置参数逼近的趋势。对100组数据统计的结果表明，打印平均值与设计值的误差在5%以内，说明打印支架的孔隙结构整体上是均匀的，满足用做三维细胞培养支架的要求。

3D打印生物支架microCT图，见图10。图10(a)是对图9(b)中展示的带有血管网络的支架模型使用MicroCT扫描的截面图，其中的圆孔为血管通道的截面，圆孔周围的线状结构为支架的网状结构组成的一部分，从扫描结果可以判断所打印出的血管通道内部结构完好，并没有明显的塌陷以及堵塞，而且也没有破坏周围的网状结构。图10(c)为将图10(a)中的血管结构单独提取出来重建的3个不同方向上的mircroCT血管结构重建，与图10(b)中原本设计的血管结构进行对比，可以看到血管的整体外部结构没有明显的缺失， 满足原本的设计。图10(d)为图10(a)整体的microCT三维重建，外部原本的正方体支架结构[5]以及表面的网状结构完好，上表面中心的圆孔为内部的血管通道入口。可以看出，支架整体并没有产生形变，添加的血管网络没有对支架整体结构造成破坏。

图10 3D打印生物支架microCT图。(a)microCT截面(左为模型单分支血管截面，右为模型多分支血管截面)；(b)模型内部血管结构(左为主视图，中间为左视图，右为俯视图)；(c)3D打印支架内部血管结构microCT重建； (d)microCT整体结构重建Fig.10 MicroCT of the 3D printer biological scaffolds. (a) MicroCT cross section image(The left is the cross section image of single blood vessels and the right is the cross section image of multiple blood vessels)；(b)Blood vessel struct in model (The left is the main view, the middle is left view, the right is the vertical view)；(c)Blood vessel struct rebuilt by microCT； (d)Scaffold struct rebuilt by microCT

表2是设计的数字模型参数与打印实物的统计数值的对比。其中，支架孔隙大小的统计数值是通过100组数据分析得出的(与表1相同)，血管直径的统计值是通过对100组OCT切层图片分析得出的。通过对比可以看出，实物平均数据与数字模型数据差距在5%以内，由此可以判断打印出的支架与预设模型一致，符合要求。

表2 3D实物模型与数据模型对比

3 讨论

对于血管网络的模拟，目前大都基于2D以及2.5D血管网络的模拟，3D层面的血管网络多是通过医学影像重建得到，其网络结构及大小由扫描得到的医学影像所决定，并不能根据需要进行改动。相对于传统研究，本研究在3D层面实现了对于血管网络的模拟，使其在支架内部呈立体分布，其血管密度、血管分布范围以及血管大小等都可以通过实验需要进行实时调节，血管网络规模只受到支架模型本身大小以及所需血管半径的限制，应用范围更广，更加具有实用意义。

在细胞培养支架结构的研究中，人们提出了在支架内部构建通道的方法，以模拟人体内部的循环系统在细胞生长中的作用，设计并制造了含有井字形以及米字型等通道的细胞培养支架模型[6]，但是其结构过于规则，不能真实地模拟人体内的循环网络。本研究将模拟的血管网络与细胞培养支架相结合，构建了含有血管网络通道的细胞培养支架模型，使得其结构更加接近人体内部状况，具有更高的使用价值。

传统的对于血管网络的模拟，多用来进行虚拟的仿真以及数值计算。本研究通过3D打印技术，把虚拟的血管网络模拟与实体支架联系起来，充分发挥了3D打印技术个性化定制和构造精密结构的特点。借助3D打印技术，支架模型的实现不再受到模具以及加工方法的限制，使得支架内部的复杂结构的实现成为了可能，而模拟的血管网络能够在物质层面得到应用。血管网络支架的实体打印仅受到3D打印机打印精度的限制，如图9中实体模型中末端数为20的血管网络，其末端数量仍可继续增加，但是过多的血管末端会造成血管网络分布较密，在打印时需要较高的打印精度，否则不能保证其结构的完整性。

4 结论

本研究在现有3D打印生物支架的三维立体蜂窝结构基础上，借助人体血管的结构特点以及分布原则，利用医学影像三维血管重建的部分原理，通过数学方法以及计算机模拟，成功建立了满足研究需求的能够模拟生物血管网络的三维立体模型，并将其与现有的支架模型相融合，生成了包含血管网络通路的新的生物支架。该支架不但具有组织基体的结构，而且具备了类血管网的结构和运输营养物质等特性，利于其内部营养物质的运输以及细胞代谢废物的排除，为进一步创造出类自然组织中细胞生存的三维微环境以及研究人体循环对于细胞生长的影响提供了可能。

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Simulation and Fabrication of Vascular Network in Biological Scaffolds Based onThree-Dimensional Cell Printing Technique

Liu Chong Xu Mingen*Wang Ling Song Jiangxin

(CollegeofLifeInformationScience&InstrumentEngineering,HangZhouDianZiUniversity,Hangzhou310018,China)

The three-dimensional scaffold cell culture technology has achieved a good spatial structure in the process of cell cultivation; however there are still lack of channel structures such as vascular network in the 3D scaffolds. Therefore current 3D scaffolds can not entirely simulate the growing environment of internal cells of the human body. Referring to the method of constrained structure optimization, this article built a simulated three-dimensional vascular network that was constructed inside the STL model of biological scaffold by computer software on the basis of common three-dimensional biological scaffold and created a new kind of three-dimensional biological scaffold model and printed the material objects using 3D biological printer. Through the statistical analysis of scaffold model and compared with the digital model, the differences between the printed scaffold model and the digital model were within 5%, which met the design requirements. By this technique the liquid circulation inside the cell culture scaffold was increased and the structure of scaffold was closer to the internal environment of the human body. The research can also make it possible to simulate and figure out factors of affecting the liquid circulation inside the human body has on the growth of cells.

3D biological printing technique; cell scaffolds; simulation of vascular network

10.3969/j.issn.0258-8021. 2017. 01.009

2015-11-20， 录用日期:2016-09-24

国家自然科学基金(81371695)；国家高技术研究发展计划(863计划)(2015AA020303)

R318

A

0258-8021(2017) 01-0067-08

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: xumingen@hdu.edu.cn