不同口服剂量氟康唑预防新生儿重症监护室高危患儿真菌感染临床观察

翁小红，王三南，尚尔宁，唐 莲

（江苏省苏州市立医院，江苏 苏州 215002）

·临床研究·

不同口服剂量氟康唑预防新生儿重症监护室高危患儿真菌感染临床观察

翁小红，王三南，尚尔宁，唐 莲

（江苏省苏州市立医院，江苏 苏州 215002）

目的 对比氟康唑2种常用剂量预防新生儿重症监护室（NICU）高危患儿真菌感染的效果。方法 选择2014年4月至2015年10月医院NICU应用氟康唑预防真菌感染的患儿125例，随机分为A组和B组。A组患儿（56例）每次予预防剂量3 mg／kg、每周2次，B组患儿（69例）每次予预防剂量6mg／kg、隔日1次，疗程均为4周，比较高危因素、真菌感染及不良反应发生情况。结果 预防用药后真菌感染率，A组患儿为 5.36%，B组患儿为 4.35%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；转氨酶升高发生率，A组患儿为10.71%，B组患儿为18.84%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 NICU高危患儿小剂量、低频次使用氟康唑能有效预防真菌感染，且未出现耐药，不良反应少见且轻微，安全性高，但尚需更全面的研究进一步证实。

口服；氟康唑；预防；新生儿重症监护室；高危患儿；真菌感染；剂量选择

近年来，新生儿真菌感染（fungal infection）的发病率呈上升趋势，已成为新生儿重症监护室（NICU）院内感染的重要原因，直接威胁新生儿的生命健康。由于新生儿真菌感染临床表现不典型，早期诊断非常困难，如延误治疗病死率又很高。因此，许多NICU将预防性使用氟康唑作为防治新生儿真菌感染的重要手段[1－3]。但预防性用药不同于治疗性用药，为预防耐药，需严格筛选预防性使用对象、控制预防性使用剂量以及严密监测药品不良反应等。笔者前期已对苏州市立医院NICU内患儿发生真菌感染／定植可能的危险因素进行了Logistic单因素和多因素分析并绘制ROC曲线，结果显示，该院新生儿真菌感染／定植与侵袭性操作、广谱抗生素的使用密切相关，孕周小于32周、极低出生体质量儿真菌感染／定植的发生率明显增加。本研究中主要纳入该院2014年4月至2015年10月收住NICU，符合上述预防用药指征，使用氟康唑进行预防用药的高危患儿，研究氟康唑两种常用预防剂量（3 mg／kg、每周2次，以及6mg／kg、隔日1次）的有效性和安全性，以进一步评估NICU使用小剂量氟康唑预防新生儿真菌感染的合理性，为NICU制订真菌防治政策提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：广谱抗生素应用超过7 d[4]；医源性侵入性操作 2次以上[5]；留置针保留 7 d以上[6]；胎龄小于32周[7]；体质量小于1 500 g[8]。符合以上任一条件即可纳入。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家长均同意并自愿签署知情同意书。

排除标准：近期使用过抗真菌药物；合并心、肝、肾或造血系统等功能障碍。

病例选择与分组：选取2014年4月至2015年10月收住苏州市立医院新生儿重症监护室，符合氟康唑预防用药指征，拟口服氟康唑预防真菌感染的高危患儿125例，其中A组患儿56例，体质量490～3 800 g，胎龄26～39周；B组患儿69例，体质量850～4 800 g，胎龄27～40周。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2 方法

患儿入院后均予原发病治疗及其他支持治疗，在此基础上，口服氟康唑片（扬子江药业集团有限公司，国药准字 H 19990151，规格为每片50 mg）预防真菌感染。A组患儿每次给予预防剂量3mg／kg，每周2次；B组患儿每次给予预防剂量 6 mg／kg，隔日 1次。疗程均为4周。治疗过程中密切观察患儿的临床表现和不良反应，并监测血常规、尿常规、肝肾功能及行真菌学检查。

1.3 统计学处理

采用SPSS22.0统计学软件分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用 t检验；计数资料的比较采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高危因素

患儿高危因素包括使用广谱抗生素，气管插管机械通气，经外周静脉穿刺中心静脉置管（PICC置管），体质量低于1 500 g及胎龄低于32周。两组患儿高危因素比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

2.2 真菌感染情况

预防用药后，两组患儿均未出现真菌定植，但各出现3例真菌血症，真菌感染率A组为5.36%（3／56），B组为4.35%（3／69），组间比较，差异无统计学意义（P＝0.793＞0.05）。医院获得性感染诊断标准参照中华人民共和国卫生部制订的《医院感染诊断标准（试行）》[9]。6例真菌学检查阳性病例均感染白色念珠菌，药物敏感性试验结果显示对 5－氟尿嘧啶（5－FU）、两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑敏感，无耐药株，经静脉抗真菌治疗后痊愈。

2.3 不良反应

结果见表3至表5。两组患儿治疗过程中未出现呕吐、腹泻、皮疹等不良反应。监测血常规及肾功能未见明显异常，两组比较无统计学差异（P＞0.05）。肝功能主要考察肝酶和胆红素的变化，用药后，A组转氨酶升高发生率为10.71%（6／56），B组为18.84%（13／69），两组比较有统计学差异（P＜0.05），但因升高未超过正常上限值2倍，未予特殊处理。

3 讨论

过去10多年来，随着对早产儿这一免疫力低下群体的充分认识和新生儿监护室加强护理的深入开展，早产儿感染的重点由治疗转向了预防。1998年，Kicklighter等[10]第一次对极低出生体质量儿（VLBW）预防性使用氟康唑，并进行随机对照临床研究（RCT），之后，国内外有许多相关研究报道，对预防性使用氟康唑有了新的认识[11]。张金萍等[12]对新生儿预防性使用氟康唑的效果及安全性进行Meta分析，最终纳入5篇RCT文献，结果显示，预防性应用氟康唑可明显降低新生儿的真菌定植率（从48%降至11%，RR值为0.32）；明显降低真菌感染率（从15%降至6%，RR值为0.44）；病死率差异无统计学意义（RR值为0.68），未增加肝脏和胆红素等不良反应，对念珠菌的最低抑菌浓度也无影响，但预防性使用氟康唑可能增加耐药性。Meta分析中，5篇RCT文献预防性使用氟康唑的给药方案不同，包括小剂量低频次（每次3mg／kg，每周2次）和更高剂量给药频次（每次6 mg／kg，隔日 1次）。Kaufman等[13]研究发现，氟康唑以预防剂量每周给药2次，能减少高危早产儿的念珠菌菌落形成，推测小剂量低频率使用氟康唑会延迟或防止对真菌耐药。

表2 两组患儿高危因素比较[例（%）]

表3 两组患儿用药前后血常规比较（±s）

表3 两组患儿用药前后血常规比较（±s）

注：WBC为白细胞，PLT为血小板。

组别A组（n＝56）B组（n＝69）t值P值WBC（×109个／L） PLT（×109个／L）预防初12.0±6.3 12.4±11.8 0.270 0.068预防4周后9.9±4.4 9.8±3.6 0.197 0.258预防初191.7±126.2 234.8±129.4 1.871 0.713预防4周后241.9±125.4 313.5±127.0 3.153 0.950

表4 两组患儿用药前后肾功能比较（±s）

表4 两组患儿用药前后肾功能比较（±s）

注：BUN为尿素氮，Cr为肌酐。

组别A组（n＝56）B组（n＝69）t值P值预防初4.2±2.8 3.7±2.2 1.049 0.161 BUN（mmol／L） Cr（m L／min）预防4周后2.3±1.1 2.5±1.3 1.030 0.197预防初48.5±17.5 45.0±17.6 1.098 0.770预防4周后34.7±12.1 30.5±9.5 2.158 0.431

表5 两组患儿用药前后肝功能比较（±s）

表5 两组患儿用药前后肝功能比较（±s）

注：TBIL为总胆红素，ALT为丙氨酸氨基转移酶，AST为天门冬酸氨基转移酶。

TBIL（μmol／L） ALT（U／L） AST（U／L）组别A组（n＝56）B组（n＝69）t值P值预防初85.2±69.0 98.1±74.4 0.999 0.642预防4周后69.5±47.6 61.9±40.5 0.964 0.081预防初12.2±7.0 18.5±16.6 2.644 0.109预防4周后14.2±11.9 24.5±24.2 2.898 0.001预防初41.8±31.3 48.5±49.5 0.868 0.072预防4周后30.0±16.0 40.2±23.7 2.729 0.009

本研究结果显示，预防用药后，两组患儿均未出现真菌定植；出现菌血症的比例，两组间无统计学差异；各出现3例真菌血症，提示2种剂量氟康唑的预防效果可能相当。真菌定植是极低出生体质量儿真菌感染的最高危因素。Huang等[14]研究发现，4.8%～10%极低出生体质量儿出生时有真菌定植，4周后定植率可达64%。可见，氟康唑预防用药可明显减少真菌的定植，从而减少真菌血症发生的概率。本研究中培养出6例真菌，均为白色念珠菌，无耐药菌株，因此，选用氟康唑预防真菌感染适宜。

口服氟康唑常见的不良反应有皮疹、恶心、呕吐、腹泻、腹胀等，少数有丙氨酸氨基转移酶水平升高，极少数发生严重肝损伤及肝内胆汁淤积[15]。本研究中未发现患儿在口服氟康唑过程中出现呕吐、皮疹等，监测血常规及肾功能未见异常。有少量临床样本转氨酶水平超过50 U／L，但均未超过正常上限值的2倍，提示使用氟康唑预防真菌感染可能会造成轻微肝损伤。另一方面，Manzoni等[16]的研究发现，使用氟康唑后肝功能短暂异常，但很快会恢复正常，胆红素水平无明显差异。本研究中，两组患儿用药前转氨酶水平无明显差异，用药后，A组转氨酶升高发生率低于B组（P＜0.05），提示转氨酶水平升高可能与用药剂量大有关。

结合国内外文献可知，NICU内小剂量、低频次使用氟康唑能有效降低高危患儿真菌感染的发生率，而未见明显不良反应，是较合适的选择。但本研究样本量仍偏小，且考察时间短，不能证实2种预防剂量对耐药菌的远期影响。因此，还需更全面的研究以为临床治疗提供更积极、有效的参考依据。

NICU内高危患儿行氟康唑预防用药可明显降低真菌定植率，但是否应用此策略，要参考医院NICU真菌感染的发生率，如极低出生体质量儿比例大，真菌感染率高，可考虑预防用药，但要尽量严格掌握指征，纳入真正高危的极低出生体质量早产儿，应尽可能减少耐药发生。使用氟康唑预防用药后2～3年，应监测真菌感染的菌谱，随访真菌感染率及耐药菌的发生率，随时调整用药策略。

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Different O ral Dose of Fluconazole in Preventing High－Risk Children Patients w ith Fungal Infection in Neconatal Intensive Care Unit

Weng Xiaohong，Wang Sannan，Shang Erning，Tang Lian
（Municipal Hospital of Suzhou，Suzhou，Jiangsu，China 215002）

Objective To evaluate the effect of prophylaxis administration of fluconazole by oral with two frequently－used doses in preventing fungal infection in NICU.M ethods 125 patients used Fluconazole to prevent fungal infection from April 2014 to October 2015 in NICU of our hospital were selected and divided into group A（n＝56）and group B（n＝69）according to different dosage，group A：3 mg／kg，twice a week，group B：6 mg／kg，once two days，for 4 weeks，collect related information for statistical analysis.Resu lts After preventive medication，the fungal infection rate of group A was 5.36%，and the group B was 4.35%，the differences had no statistical significance（P＞0.05）；group A with 10.71% incidence of transaminase eleations，group B with 18.84% incidence of transaminase eleations，it had statistically difference（P＜0.05）.Conclusion In NICU for high－risk children patients using small doses，low frequency of fluconazole to prevent fungal infection，is a more appropriate choice.

oral；Fluconazole；prophylaxis；neonatal intensive care unit（NICU）；high－risk children patients；fungal infection；dose selection

R969.4；R978.5

A

1006－4931(2017)08－0029－04

2016－11－24；

2017－01－10)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.08.008

2 0 1 3年苏州市科技发展计划指导性项目[SYSD2 0 1 3 1 4 7]。

翁小红（1973－），女，大学本科，副主任药师，研究方向为小儿用药安全，（电子信箱）weng＿xh＠sina.com。