胰激肽原酶对糖尿病肾病临床期患者肾功能及血流动力学的影响

古丽娜孜·吐尔逊 周迪军

胰激肽原酶对糖尿病肾病临床期患者肾功能及血流动力学的影响

古丽娜孜·吐尔逊①周迪军②

目的：观察胰激肽原酶对糖尿病肾病(DN)临床期(Ⅳ期)患者肾功能及血流动力学的影响。方法：将145例DN处于Ⅳ期病例随机分为观察组(75例)和对照组(70例)，对照组给予常规治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予胰激肽原酶治疗。治疗8周后观察两组患者肾功能指标及血流动力学指标的变化。结果：治疗后，观察组血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、血胱抑素C(CysC)以及24 h尿白蛋白排泄率(UAER)水平均明显下降；对照组CysC和UAER明显下降，而SCr和BUN变化不明显，且观察组各指标均低于对照组，两组相比差异有统计学意义(t=4.2744，t=3.0832，t=6.8261，t=8.0936；P＜0.05)；治疗后两组收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及阻力指数(RI)明显下降，肾动脉收缩期血流峰值速度(PSV)和舒张末期血流速度(EVD)明显上升，且观察组各指标变化幅度均大于对照组，差异有统计学意义(t=5.6270，t=6.2009，t=5.0926，t=4.764，t=3.1844；P＜0.05)。结论：胰激肽原酶对DN处于Ⅳ期肾功能保护作用确切，能降低尿微量白蛋白排泄及改善血流动力学。

糖尿病肾病临床期；胰激肽原酶；肾功能；血流动力学

古丽娜孜·吐尔逊,女,(1981- ),本科学历，主治医师。新疆医科大学第六附属医院内分泌科，从事内分泌疾病的诊疗工作。

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)处于临床期(Ⅳ期)时存在诸如尿蛋白、血流动力学异常、血压异常以及微循环障碍等多种因素参与疾病的进展，对这些因素有效干预有助于延缓肾功能持续恶化[1]。胰激肽原酶通过将激肽原降解为激肽而起到扩张血管，改善血循环以及调节血压作用，近年来在DN尤其是在其早期治疗中的应用逐渐增多[2]。但针对DN处于Ⅳ期的研究尚较为少见。本研究通过观察胰激肽原酶对DN处于Ⅳ期患者肾功能及血流动力学的影响，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年5月至2016年4月新疆医科大学第六附属医院门诊及住院治疗的2型DN处于Ⅳ期的145例患者，按照随机数表法将其分为观察组与对照组。观察组75例，男性39例，女性36例；年龄46～75岁，平均年龄(62.33±12.75)岁；病程4～15年，平均病程(6.77±3.46)年；体重指数(BMI)21.06～28.27 kg/m2；糖化血红蛋白为(HbAlC)6.2%～8.5%。对照组70例，其中男性38例，女性32例；年龄44～76岁，平均年龄(62.71±13.44) 岁；病程5～15年，平均病程(6.84±3.82)年；BMI为20.76～28.13 kg/m2；HbAlC为6.4%～8.9%。两组患者在性别、年龄、病程及BMI和HbAlC比较无差异，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①符合1999年WHO关于2型糖尿病的诊断标准[3]；②符合Mogensen分期中DN处于Ⅳ期的标准[4]；③24 h尿白蛋白排泄率(UAER)＞300 mg/24 h；④血清尿素氮(BUN)＜7.1 mmol/L，血肌酐(SCr)＜105.0 μmmol/L。

(2)排除标准：①合并严重心、脑、肝、肺及血液系统、自身免疫系统疾病者，明显感染及罹患肿瘤者；②其他原因导致蛋白尿、肾功能明显损害者，以及原发性高血压患者；③认知障碍、精神病及过敏体质者；④临床资料不全，未按规定用药者；⑤未签署知情同意书者。

1.3 仪器设备

采用AU5400全自动生化分析仪(日本奥林巴斯光学株式会社)；BECKMAN IMMAGE 800全自动尿蛋白仪(美国贝克曼库尔特公司)；S2000彩色多普勒超声诊断仪(德国西门子公司)，14L5高频探头，频率7～14 MHz。

1.4 治疗方法

病例纳入后均给予DN健康教育，进行饮食、生活干预，如低盐低脂饮食、适量运动及规律作息等。采用胰岛素控制血糖达标，即空腹血糖＜7.0 mmol/ L，餐后2 h血糖＜11.1 mmol/L。应用美托洛尔、贝那普利及卡托普利控制血压在130/90 mm Hg左右；血脂异常者应用瑞舒伐他汀调节血脂。对照组按照上述方法治疗，观察组在对照组的治疗基础上给予胰激肽原酶肠溶片(常州千红生化制药股份有限公司 国药准字：H19993089)，120 IU/次，日3次，口服。两组均连续治疗8周。

1.5 观察指标

(1)肾功能指标：血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、血胱抑素C(CysC)以及24 h尿白蛋白排泄率(UAER)。SCr、BUN及CysC采用全自动生化分析仪测定；UAER采用全自动尿蛋白仪测定。治疗前后留取空腹静脉血和24 h尿液检测。

(2)血流动力学：收缩压(SBP)、舒张压(DBP)以及肾动脉收缩期血流峰值速度(PSV)、舒张末期血流速度(EVD)以及阻力指数(RI)。检测SBP、DBP时患者均取卧位，晨起8～9时静息状态下测量右上肢肱动脉血压，治疗前后各检测3次取平均值；PSV和EDV采用彩色多普勒超声诊断仪测定，之后对RI的计算为公式1：

左、右两肾动脉的数据取平均值，治疗前后各1次。

1.6 统计学方法

采用SPSS17.0软件对检测数据进行统计学处理。计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组治疗前后肾功能指标水平比较±s)

表1 两组治疗前后肾功能指标水平比较±s)

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2 结果

2.1 两组治疗前后肾功能指标水平比较

治疗前两组SCr、BUN、CysC以及UAER水平比较差异无统计学意义(t=0.5314，t=0.8361，t=0.1032，t=0.6737；P＞0.05)；治疗后观察组各指标均明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(t=6.0381，t=5.2712，t=9.632，t=11.934；P＜0.05)；对照组CysC和UAER明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(t=4.237，t=3.285；P＜0.05)，而SCr和BUN变化不明显。治疗后观察组SCr、BUN、CysC以及UAER水平均低于对照组，两组比较差异有统计学意义(t=4.2744，t=3.0832，t=6.8261，t=8.0936；P＜0.05)，见表1。

2.2 两组治疗前后血流动力学变化比较

(1)治疗前两组SBP、DBP及PSV、EVD、RI水平比较差异无统计学意义(t=0.1726，t=0.2409，t=0.2283，t=0.2014，t=0.0933；P＞0.05)。

(2)治疗后两组SBP、DBP及RI水平明显下降，而观察组PSV和EVD水平明显上升，与治疗前比较差异有统计学意义(t=11.3824，t=13.2018，P＜0.05)。治疗后观察组SBP、DBP及PSV、EVD、RI水平各指标变化幅度均大于对照组，两组比较差异有统计学意义(t=5.6270，t=6.2009，t=5.0926，t=4.7640，t=3.1844；P＜0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血流动力学变化比较(±s)

表2 两组治疗前后血流动力学变化比较(±s)

组别 例数时间SBP(mmHg)DBP(mmHg)PSV(cm/s)EVD(cm/s)RI观察组 75治疗前139.33±8.4588.47±7.6754.43±6.2019.24±3.260.65±0.04治疗后123.56±5.4676.54±4.3065.10±6.0325.67±3.510.60±0.03对照组 70治疗前140.27±9.8588.68±8.1455.01±6.4519.39±4.060.65±0.05治疗后128.49±7.8380.60±5.1361.07±7.25△23.26±3.720.62±0.03 t值 5.62706.20095.09264.76403.1844 P值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

3 讨论

临床将DN病程分Ⅰ～Ⅴ期，Ⅳ期时的临床特点为大量蛋白尿、高血压以及水肿，故又称显性糖尿病肾病，如此期不能有效抑制病情进展，则很快进入终末肾衰竭期，对患者生活质量及生命安全造成严重威胁[5]。尿蛋白显著增加即是此期的临床表现，意味着肾小球血管已明显受损，又在“漏出”过程中会“机械”损伤肾组织，是引起肾组织持续损害的主要原因之一，故UAER被认为是评估DN肾脏损害程度以及治疗效果的敏感指标[6-8]。改善血流动力学也在DN处于Ⅳ期时治疗中占有举足轻重的地位，此期血流动力学异常表现为血压升高以及肾动脉血液流速下降、阻力增高[9]。血压升高即是DN病程进展的结果，又会刺激肾微小血管痉挛、内皮损害以及系膜细胞、基质增生而使血压更为异常，如此形成恶性循环加重肾损害[10]；肾动脉血液流速下降、阻力增高则影响肾灌注而引起其肾组织损伤，并能激活肾素—血管紧张素系统诱发一系列级联反应而不利于DN的控制[11]。此外，血压、肾脏血流动力学异常还可通过激活氧化应激、炎症反应以及引起血液高凝状态等加重肾损害[12]。从上述论述可知，控制蛋白尿、改善血流动力学在DN处于Ⅳ期治疗的重要性，而糖尿病微血管病变是其一系列病理生理变化的主要始动环节，并在DN不同阶段发挥促进病程进展的作用，故从调节微血管功能入手具有可行性[13]。

胰激肽原酶又称激肽释放酶，是机体激肽释放酶—激肽系统的重要组成部分[14]。胰激肽原酶将体内胰激肽原水解为激肽后发挥扩张微小血管、改善微循环的生物效应，这是激肽释放酶—激肽系统调节微血管功能的直观体现，也是包括DN在内的糖尿病诸微血管并发症中广泛应用胰激肽原酶的原因[15-16]。但DN与激肽释放酶—激肽系统的关系不止于此，有学者认为，这一系统参与了DN的发生与发展，Bodin等[17]的研究给予了实验支持，即敲除激肽释放酶的糖尿病小鼠尿蛋白排出量显著增加，得出了DN发生及发展与激肽释放酶(即胰激肽原酶)不足有关的结论。本研究及相关文献发现，DN患者加用胰激肽原酶后尿蛋白排泄量显著下降，则从另一方面证明了激肽释放酶—激肽系统与DN关系密切[14-15]。胰激肽原酶在DN处于Ⅳ期中作用效果如何，本研究结果显示，观察组治疗后SBP、DBP以及PSV、EVD、RI显著优于对照组，体现了胰激肽原酶有改善DN处于Ⅳ期血流动力学的作用，这一作用除与扩张微小血管、改善微循环有关外，还与其提高激活纤溶系统活性、抑制血小板聚集、降低血液粘稠度后使血液高凝状态及血液流变学改善有关[18]。观察组治疗后UAER显著优于对照组，体现了胰激肽原酶有降低DN处于Ⅳ期尿蛋白排泄量的作用，但对这一作用的如何实现目前存在不同论述，曹凤霞等[19]认为，与胰激肽原酶修复肾小球基底膜后基底膜通透性下降使尿蛋白“外漏”受阻有关；而张怡等[20]认为，与改善肾脏血流动力学后增加肾血流量有关，因为肾血流量增加后肾脏高滤过、高压力及高灌注状态可获得一定程度缓解后尿蛋白排泄会减少；观察组治疗后SCr、BUN及CysC更低，提示反映肾小球滤过功能较对照组有所改善。综上所述，胰激肽原酶对DN处于Ⅳ期肾功能保护作用确切，能降低尿微量白蛋白排泄及改善血流动力学。

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张乾乃鄂东怪杰，江湖人称铁头大哥，其父是油铺首富，在蕲州、汉口开有店铺，财纳四海，名满三江。张乾少时，家父曾以重金聘请本地名儒教授，均无果而终。张乾厌文喜武，力猛过人，好结英豪，素以关张自居。年方十六，即上武当学艺，三年出师，闯荡江湖，下汉口，走河南，年至三十始归，娶妻陈氏。不料陈氏因难产亡故，幸留一婴。张乾抱着婴儿讨百家奶，始知为父之艰。

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Effect of pancreatic kininogenase for renal function and hemodynamics of patients with clinical diabetic nephropathy

TUERXUN Gulina-zi, ZHOU Di-jun//
China Medical Equipment,2017,14(3):97-100.

Objective: To observe the effect on renal function and hemodynamics of pancreatic kininogenase in patients with clinical diabetic nephropathy(DN, Ⅳ Period). Methods: 145 patients with clinical diabetic nephropathy(DN, Ⅳ Period) were divided into the observation group (75 cases) and the control group (70 cases) as random method. The control group was given conventional treatment, and the observation group was given pancreatic kininogenase based on the conventional treatment. After 8 weeks, to observe and analyze the changes of renal function indexes and hemodynamics indexes of the two groups. Results: After treatment, the serum creatinine(SCr), blood urea nitrogen(BUN), Serum Cys C(CysC) and urinary albumin excretion rate(UAER) of observation group were obviously decreased compared with that before treatment; the Cys C, UAER of control group also were obviously decreased, but SCr, BUN of control group had no significant changes compared with that before treatment; and all indexes of the observation group were lower than those of the control group, with significant differences (t=4.2744, t=3.0832, t=6.8261, t=8.0936; P＜0.05). After treatment, the systolic pressure(SBP), diastolic blood pressure(DBP) and resistance index(RI) of two groups were decreased; both of peak systolic blood flow(PSV) and end-diastolic blood flow velocity(EVD) were increased, and the change ranges of every index of the observation group were improved more than those in the control group, with significant difference (t=5.6270, t=6.2009, t=5.0926, t=4.764, t=3.1844; P＜0.05). Conclusion: Pancreatic kininogenase has the clear effect on protecting renal function in the treatment of clinical diabetic nephropathy(Ⅳ Period), and it can reduce urinary albumin excretion and improve hemodynamics.

Clinical diabetic nephropathy; Pancreatic kininogenase; Renal function; Hemodynamics

1672-8270(2017)03-0097-04

R587.1

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.03.027

2016-10-23

①新疆医科大学第六附属医院内分泌科 新疆 乌鲁木齐 830002

②岳阳市第二人民医院内分泌科 湖南 岳阳 414000

[First-author’s address] Department of Endocrinology, The 6th Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830002, China.