小剂量美罗华治疗难治/复发免疫性血小板减少症的临床观察

陈成坚 谢碧霞 谢伟成 曲红 黄朝晖 程淑琴

小剂量美罗华治疗难治/复发免疫性血小板减少症的临床观察

陈成坚 谢碧霞 谢伟成 曲红 黄朝晖 程淑琴

目的 探讨小剂量利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗难治/复发免疫性血小板减少症的临床疗效。方法 40例难治/复发免疫性血小板减少症患者, 随机分为试验组(18例, 给予小剂量美罗华治疗)与对照组(22例, 给予非美罗华治疗), 比较两组的治疗效果及不良反应情况。结果 试验组中15例患者全部完成小剂量美罗华治疗, 其余患者未完成疗程, 完成疗程的15例患者中, 完全反应5例, 有效7例, 无效3例, 完全反应率为33.3%, 总反应率为80.0%；对照组均完成治疗, 其中完全反应3例,有效8例, 无效11例, 完全反应率为13.6%, 总反应率为50.0%；两组完全反应率及总反应率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。试验组不良反应发生率(22.2%)对照组(4.5%)比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论 小剂量美罗华治疗难治/复发免疫性血小板减少症不劣于其他二线方案, 与标准剂量美罗华相比能减轻患者经济负担。

利妥昔单抗注射液；免疫性血小板减少症；临床疗效

原发性免疫性血小板减少症(ITP)属于临床获得性出血性疾病之一, 临床常见表现为外周血小板减少, 出现正常伴发育成熟障碍或者患者骨髓巨核细胞数量增加等。通常患者在进行体检过程中确诊依据为：血小板减少或者出现局限性皮肤黏膜出血, 部分患者临床会出现起病急骤、广泛出血,严重患者可以由于颅内出血从而死亡。在免疫性血小板减少症患者临床治疗过程中糖皮质激素属于常用药物, 在临床治疗中能够取得显著效果, 但是对于部分患者来讲效果短暂,无法对其临床疗效起到维持作用。对于糖皮质激素治疗失败患者, 则可以采用免疫抑制剂如环孢素、达那唑、长春新碱等二线药物治疗, 但是普遍无法取得理想疗效。在靶向性免疫治疗研究过程中, 利妥昔单抗(rituximab, RTX)在临床应用中能够有效清除外周血B细胞, 因此已经逐渐拓展到多种B细胞相关性自身免疫性疾病患者临床治疗过程中［1,2］。美罗华用于治疗难治/复发免疫性血小板减少症的推荐剂量为375 mg/m2, 1次/周静脉滴注, 共4次［3］；有报道称小剂量美罗华(100 mg, 1次/周, 共4次)能够取得同样临床效果［4］。本院近年应用小剂量美罗华治疗难治/复发免疫性血小板减少症与其他非美罗华二线方案比较, 效果显著, 具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年10月～2016年9月本院收治的难治/复发免疫性血小板减少症患者40例, 随机分为试验组(18例)与对照组(22例)。试验组男7例, 女11例, 年龄19～75岁,中位年龄54.0岁, 病程3个月～12年；对照组男9例, 女13例,年龄16～82岁, 中位年龄59.5岁, 病程4个月～14年。所有患者均符合难治/复发免疫性血小板减少症诊断标准［5］。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组治疗方案包括达那唑(6例)、环孢素(4例)、长春新碱(3例)、硫唑嘌呤(4例)、环磷酰胺(5例), 具体为：达那唑(广州柏赛罗药业有限公司, 国药准字H20023742, 规格：0.1 g/粒) 口服, 0.1 g /次, 2次/d, 治疗1个月时进行观察, 按照诊疗计划继续治疗并随访；3个月为1个疗程, 之后继续服药3 个月, 第7个月时开始逐渐减量,维持治疗1～2年。环孢素(天津市中央药业有限公司, 国药准字H20093879, 规格：25 mg/粒)口服, 2～4 mg/(kg·次), 1次/周, 共服用3次。长春新碱注射液(深圳万乐药业有限公司, 国药准字H44021772, 规格：1 mg/支)静脉滴注, 0.02 mg/(kg·次), 1次/周, 静脉滴注8 h, 治疗1个月时进行观察, 按照诊疗计划继续治疗并随访, 共治疗8～12周。硫唑嘌呤(北京嘉林药业股份有限公司), 1～2次/d, 1.5～2.0 mg(kg·d)口服, 吞服时保持药片完整, 避免消化道黏膜受到直接刺激。环磷酰胺注射液(江苏盛迪医药有限公司, 国药准字H32020857, 规格：0.2 g/支)静脉滴注, 200 mg/次, 1次/3 d, 10～14 d为1 个疗程, 治疗1个月时进行观察, 按照诊疗计划继续治疗, 共治疗3个疗程。试验组患者在临床治疗过程中采用美罗华(罗氏公司)治疗, 具体用法为：100 mg/次静脉滴注维持2 h, 1次/周, 连续4周；治疗前30 min给予地塞米松5 mg静脉注射, 并口服乙酰氨基酚0.5 g；治疗中给予心电监护监测血压、脉搏。两组患者在治疗前后均需要检测患者血小板计数。

1.3 观察指标及疗效评价标准 比较两组的治疗效果及不良反应情况。疗效评价标准［5］：患者临床治疗结束后, 血小板检测≥100×109/L, 则判定为完全反应；患者临床治疗结束后, 血小板检测≥30×109/L, 并且和基础血小板计数相比至少增加2倍, 未出现出血情况, 则判定为有效；患者临床治疗结束后, 血小板检测<30×109/L或者血小板和基础计数相比增加不到2倍, 或者患者临床出现出血情况, 则判定为无效。反应时间为首次用药至获得完全反应、有效的时间。总反应率=(完全反应＋有效)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件处理数据。计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 试验组中15例患者全部完成小剂量美罗华治疗, 其余患者未完成疗程, 完成疗程的15例患者中, 完全反应5例, 有效7例, 无效3例, 完全反应率为33.3%, 总反应率为80.0%。对照组均完成治疗, 其中完全反应3例, 有效8例, 无效11例, 完全反应率为13.6%, 总反应率为50.0%。两组完全反应率及总反应率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n, %)

2.2 两组不良反应情况比较 试验组用药治疗过程中, 2例出现畏寒, 1例出现皮疹、皮肤瘙痒, 1例恶心, 不良反应发生率为22.2%, 对症处理后症状体征均消失, 未出现严重不良反应。对照组用药治疗过程中, 1例出现皮疹, 不良反应发生率为4.5%, 对症治疗后消失。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

免疫性血小板减少症为患者体内细胞免疫以及体液免疫发生紊乱, 从而出现抗血小板抗体, 加大血小板的破坏作用,影响巨核细胞的发育成熟, 出现血小板减少［6-10］。在患者治疗过程中首选药物为糖皮质激素, 这一方法的临床治疗总有效率达到80%, 同时大剂量丙种球蛋白以及脾切除也能够取得相应缓解率, 但是其临床应用也依旧有20%～30%患者会无效, 多为难治/复发免疫性血小板减少症并具有明显出血倾向患者, 甚至会引发颅内出血, 最终导致患者死亡［11-13］。基于调查结果显示难治性免疫性血小板减少症患者10年的死亡率则达到10%～20%［6］, 如何显著提升难治性免疫性血小板减少症患者临床治疗有效性, 已经成为临床研究热点。美罗华则属于抗CD20人鼠嵌合型单克隆抗体之一, 一般情况下是在人B淋巴细胞表面, 少数也会出现在T淋巴细胞表面［14,15］。其能够和B细胞表面CD20抗原有效结合, 从而对B细胞起到良好的杀伤作用, 以此对B细胞相关性疾病起到良好的治疗效果。美罗华主要的药理反应是能够和B细胞靶向完成特异性的集合, 并借助于抗原抗体反应, 进而诱发B细胞凋亡, 并抑制B细胞转化成浆细胞的过程, 降低异常抗体的分泌效果, 进而实现治疗的效果。美罗华对于B细胞的清除作用, 则表现在：①在血液循环过程中, 单抗能够有效结合补体成分, 从而对补体瀑布起到激活作用, 诱发出现补体介导细胞毒作用, 以此有效促进B细胞溶解；②单抗和效应细胞的有效结合, 则可以发挥良好的诱导作用, 从而出现自然杀伤细胞、巨噬细胞及单核细胞, 和Fc受体的有效结合则能够对B细胞起到一定的溶解作用。总之, 美罗华可以对血液循环中的B淋巴细胞起到良好的清除作用, 从而减少或者直接清除自身抗体, 减少对血小板的破坏作用。美罗华在B细胞相关性疾病患者临床治疗中已经比较普遍, 一开始则是在CD20阳性的B细胞淋巴瘤患者治疗中应用, 目前则在难治性免疫性血小板减少症患者治疗中已经取得一定成效。其中Stasi等［7］在难治性免疫性血小板减少症治疗中采用标准剂量美罗华(375 mg/m2, 1次/周, 连续治疗4周), 其中治疗结果显示总反应率为52%。Zaja等［8］给予48例原发性免疫性血小板减少症患者小剂量美罗华单药治疗, 总有效率为 60.5%, 完全缓解率为 39.5%, 中位随访时间18个月, 29例随访者中16例复发。本文应用小剂量利妥昔单抗治疗难治/复发免疫性血小板减少症患者, 患者在连续实施4周治疗后, 不管是临床症状还是血液学指标均得到显著改善。具体结果为：完全反应5例, 有效7例, 无效3例, 完全反应率为33.3%总反应率为80.0%。虽然与非美罗华治疗组对比未显示出统计学差异, 但初步结果显示这一方法在临床应用中起效快, 并且总反应率比较高, 不良反应发生率亦较低,并能够降低患者的临床治疗经济负担。

综上所述, 小剂量美罗华(100 mg, 1次/周, 共4次)治疗难治/复发免疫性血小板减少症疗效不劣于其他二线方案,且能减轻患者经济负担, 值得设计前瞻性对照研究进一步观察疗效。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.09.067

2017-03-03］

511400 广州市番禺区中心医院血液科