放射免疫法定量检测乙酰胆碱受体抗体与重症肌无力患者临床特征的相关性

李尊波 郭俊 沈定国 樊新华 刘建军 李宏增熊葶 张慜 朱可 舒博学 党根喜 李柱一

放射免疫法定量检测乙酰胆碱受体抗体与重症肌无力患者临床特征的相关性

李尊波*郭俊*沈定国 樊新华 刘建军 李宏增熊葶 张慜 朱可 舒博学 党根喜 李柱一

目的 探讨乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)与重症肌无力(MG)临床特征的相关性。方法 采用放射免疫法检测115例MG患者及92例对照组(非MG神经系统疾病患者42例，健康体检者50名)血清AChR-Ab浓度，应用临床绝对评分记录MG患者病情严重程度。分析各组血清AChR-Ab浓度的差异，以及AChR-Ab浓度与MG患者临床特征的相关性。采用ROC工作特征曲线探讨AChR-Ab诊断MG的敏感度和特异度。结果 MG患者血清AChR-Ab浓度中位数(四分位数间距，下同)为3.45(39.38)nmol/L，较非MG神经系统疾病患者〔0(0)nmol/L〕和健康体检者〔0(0)nmol/L〕增高(P<0.01)。全身型MG(GMG)患者AChR-Ab浓度〔25.45(46.14)nmol/L〕较眼肌型MG(OMG)患者〔0.58(3.56)nmol/L〕增高(P<0.01)。用ROC曲线法分析显示，以血清AChR-Ab浓度≥0.50 nmol/L作为诊断MG界值时灵敏度为72.17%，特异度为100%，曲线下面积(AUC)=0.895(95%CI：0.849～0.941)。AChR-Ab浓度与发病年龄、病程及改良Osserman分型呈正相关(r=0.220，P<0.05；r=0.184，P<0.05；r=0.382，P<0.01)，但相关性较弱(均r<0.5)，与临床绝对记分无相关性(r=0.147，P>0.05)。结论 用放射免疫法检测血清AChR-Ab浓度诊断MG的灵敏度和特异度均高，有助于减少MG的漏诊率及误诊率，值得临床推广。

重症肌无力；受体, 胆碱能；乙酰胆碱受体抗体；放射免疫测定；临床绝对评分

外周血乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)检测诊断重症肌无力(MG)的灵敏度达75%～90%，特异度>99%[1-2]，而在健康者和其他非MG患者中一般不易被检出且一般不出现假阳性。国外研究多采用敏感度和特异度均高的放射免疫法，而国内研究多采用酶联免疫吸附(ELISA)法，各研究报道的灵敏度差异较大且针对其特异度的研究报道较少；另外，有关AChR-Ab浓度与MG发病年龄、病程、临床分型、病情严重程度之间关系以及AChR-Ab浓度范围的研究结果也不一致，甚至结果相左[3-10]。本研究应用放射免疫法对MG患者血清AChR-Ab浓度进行检测，旨在探讨AChR-Ab浓度测定在MG诊治中的应用价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象 (1)MG组：回顾性收集2003-11—2014-05于西安高新医院神经内科就诊的MG患者52例及2014-01—2014-05于第四军医大学唐都医院神经内科就诊的MG患者63例，共115例，其中男59例，女56例，发病年龄1～68岁，中位数40岁，四分位数间距34岁；至留取血清标本时病程0.2～259个月，中位数30个月，四分位数间距76个月。改良Osserman分型：Ⅰ型40例，ⅡA型15例、ⅡB型30例、Ⅲ型15例、Ⅳ型15例。眼肌型MG(OMG)40例(34.78%)，全身型MG(GMG)75例(65.22%)。西安高新医院52例MG患者临床绝对记分0～45分，中位数6分，四分位数间距12分。所有患者满足MG的诊断标准[11]并排除以下患者：不能有效随诊及进行临床评分者；不同意留取血标本者。西安高新医院MG患者于2010-10—2013-04留取血清标本，同时进行临床绝对记分[11]；第四军医大学唐都医院MG患者于2014-01—2014-05留取血清标本，并记录随诊过程中最大的改良Osserman分型。(2)对照组：留取2013-3—2014-04西安高新医院神经内科就诊的非MG神经系统疾病患者42例(男21例，女21例，年龄13岁～68岁；以下简称“非MG组”)和2014-01西安高新医院健康体检者50名(男19名，女31名，年龄20岁～70岁；以下简称“健康对照组”)的血清。其中非MG神经系统疾病患者包括Lambert-Eaton肌无力综合征2例，副肿瘤综合征2例，炎性肌病5例，多发性硬化(MS)及视神经脊髓炎(NMO)6例，吉兰-巴雷综合征4例，运动神经元病2例，肌营养不良4例，其他患者17例。本研究获得西安高新医院医学伦理委员会批准，所有受试者本人和(或)家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 血清样本收集：均于清晨空腹采取静脉血5 mL，血液静置后，使用BY-320A型医用离心机以5000 r/min离心10 min(离心半径16 cm)，取上层血清分装，置于低温冰箱(-80℃)冻存备用，行AChR-Ab检测前室温解冻。

1.2.2 AChR-Ab浓度检测：采用放射免疫法进行检测，实验步骤按AChR-Ab放免试剂盒(RSR，Cardiff，UK)说明书操作。试剂盒批内变异系数<5%，批间变异系数<5%。AChR-Ab浓度≥0.50 nmol/L为阳性，<0.50 nmol/L为阴性。检测前除分析缓冲液外余试剂均保持在室温(20～25℃)30 min。用移液器分别取5 μL未稀释的患者血清和试剂盒质控加入相应试管中，所有管均做双管重复；用移液器取50 μL125I标记的乙酰胆碱受体分别注入每个试管中；盖上试管盖在漩涡混合器上混匀后放在室温中2 h；用移液器提取50 μL抗人IgG分别注入每个试管中；盖上试管盖在漩涡混匀器上混匀后放在2～8 ℃ 2 h(必要时可采用过夜法：2～8 ℃ 17～21 h)；向每个试管中加入25 μL沉淀剂；向每个试管中加入1 mL洗涤剂并在漩涡混匀器上混匀；每个试管置2～8 ℃、以1500g离心20 min(KDC-2046型低速冷冻离心机)，除去上清液；向每个试管中加入1 mL洗涤剂，在漩涡混匀器混匀以溶解沉淀颗粒；重复离心(2～8 ℃、1500g离心20 min)，除去上清液，沉淀物以GC-2016型γ放射免疫计数器计数2 min。按下列公式计算AChR-Ab浓度：AChR-Ab浓度=(样本CPM-阴性对照CPM)×A/(C×K×B×2.22)，A：标记受体时至试验日125I的衰减因子；B：计数的效率；C：血清使用量(μL)；K：标记毒素的125I用于标记乙酰胆碱受体时的比活度；每个试剂盒上都有一个单独的表提供A、C、K的值。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行统计学分析，非正态分布的计量资料以中位数(Md)和四分位数间距(IQR)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用Pearson χ2检验。采用Spearman秩相关分析AChR-Ab浓度与发病年龄、病程、临床绝对记分、改良Osserman分型之间的关系；GMG与OMG患者AChR-Ab浓度比较采用Mann-WhitneyU检验。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估放射免疫法检测AChR-Ab对MG的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AChR-Ab浓度比较 MG患者血清AChR-Ab浓度较非MG组和健康对照组明显增高(P<0.01)，且GMG患者AChR-Ab浓度较OMG患者高(P<0.01)，GMG患者AChR-Ab浓度波动范围广，离散程度更大。结果见图1、图2、表1。以血清AChR-Ab浓度≥0.50 nmol/L作为诊断MG界值时其灵敏度为72.17%，特异度为100%，ROC曲线下面积(AUC)=0.895(95%CI：0.849～0.941，图3)。MG患者AChR-Ab阳性率72.17%，GMG患者AChR-Ab阳性率82.67%，OMG患者AChR-Ab阳性率52.50%，与非MG组和健康对照组AChR-Ab阳性率比较差异有统计学意义(χ2=146.562，P<0.01)，OMG与GMG患者阳性率比较差异有统计学意义(χ2=11.821，P<0.01)(表1)。

注：AChR-Ab：乙酰胆碱受体抗体，MG：重症肌无力，表1、图2～4同；aP<0.01 图1 放射免疫法测各组AChR-Ab浓度分布图

注：OMG：眼肌型重症肌无力，GMG：全身型重症肌无力，表1同；aP<0.01 图2 OMG与GMG患者AChR-Ab浓度分布图

组别nAChR-Ab浓度(nmol/L)范围Md(IQR)AChR-Ab阳性〔n(%)〕MG组1150～652.003.45(39.38)a83(72.17)aOMG组400～533.500.58(3.56)b21(52.50)bGMG组750～652.0025.45(46.14)62(82.67)非MG组420～0.1980(0)0(0)健康对照组500～0.0190(0)0(0)

注：Md：中位数；IQR：四分位数间距；与非MG组和健康对照组分别比较，aP<0.01；与GMG组比较，bP<0.01

图3 放射免疫法检测AChR-Ab诊断MG的ROC曲线

2.2 AChR-Ab浓度与各临床特征的相关性 AChR-Ab浓度与发病年龄(r=0.220，P<0.05)、病程(r=0.184，P<0.05)、改良Osserman分型(r=0.382，P<0.01)呈正相关，但相关性强度较弱(均r<0.5)，AChR-Ab浓度与临床绝对记分无相关性(r=0.147，P>0.05)。AChR-Ab浓度与改良Osserman分型虽呈正相关，但两者间缺乏精确的相关性(图4)。

3 讨论

本研究结果显示，MG患者血清AChR-Ab浓度较非MG患者组和健康对照组明显增高，放射免疫法测血清AChR-Ab浓度对MG患者诊断的灵敏度为72.17%，特异度为100%，AChR-Ab浓度范围为0～652.00 nmol/L。既往多项研究结果显示，放射免疫法检测AChR-Ab浓度诊断MG的灵敏度为65.76%～87.0%，特异度达99.1%～100%，AChR-Ab浓度范围为0～1795 nmol/L[1-2,12-13]。提示放射免疫法检测血清AChR-Ab浓度诊断MG的灵敏度和特异度均高，放射免疫法检测血清AChR-Ab浓度有助于减少漏诊率与误诊率。

本研究结果显示，GMG患者AChR-Ab阳性率82.67%，OMG患者AChR-Ab阳性率52.50%。这与既往研究显示的GMG患者AChR-Ab阳性率80%～85%，OMG患者AChR-Ab阳性率50%～75%[1-2，12-16]结果相符。本研究中OMG占MG患者的34.78%，与西方国家的一些研究认为OMG占MG患者的17%～25%的整体水平接近[17]，而与某些学者认为我国住院患者中OMG占全部MG患者的58%结果不同[18]。分析其产生差异的可能原因为：首先，随诊时间不同导致首诊为OMG而在随诊中转化为GMG患者的最终入组存在差异，改良Osserman分型和美国MGFA提出的MG临床分型中均未对眼肌型即Ⅰ型的持续时间做出界定,目前国内对于首诊为OMG而在随诊中转化为GMG的时间多以2年作为界限，但文献上对此观点并不一致。国内有学者对初诊为OMG的200例患者进行回顾性研究发现，2年内46%的OMG进展为GMG，3年内53%的OMG进展为GMG[19]；Heckmann等及Mantegazza等研究发现50%～60%的OMG患者3年内进展为GMG[20-21]；国内也有研究认为OMG向GMG转化大多发生在5年内，5年后转化几率减少[22]。故以2年、3年或5年作为区分OMG向GMG转化最佳时间节点仍需要进一步研究。其次，未将眼轮匝肌的归属问题作出具体说明，且对OMG的界定仅根据临床症状，没有对电生理结果做具体要求。国内有学者将电生理阳性的OMG视为轻度全身型，即Ⅱa型，仅将电生理阴性的患者归于Ⅰ型[22]。而2016年MG管理国际共识中将OMG定义为[23]：MGFA分类的I类，眼外肌的无力，可允许闭目困难，但面部其他肌肉、球部和四肢肌肉的肌力正常(一些患者在肌力检查正常时仍有疲劳，在无客观的眼外肌以外的肌肉无力时，医生要运用临床判断来分析疲劳是否由全GMG所致)。其诊断是基于病程中某一特定时点的功能障碍，而非整个病程。因为临床实践中对于随诊时间的界定、眼轮匝肌的归属及电生理阳性OMG的归属等问题国内外均不统一，而造成OMG入组出现偏倚。本研究中入组的OMG患者中不包括首诊为OMG而在随诊中转化为GMG的病例，对OMG的界定也仅是根据临床症状，没有对电生理结果做具体要求。Agius等[24]认为OMG患者较GMG患者AChR-Ab浓度相对较低。本研究中OMG较GMG患者AChR-Ab浓度明显降低，支持OMG与GMG间AChR-Ab浓度存在差异的结论[12]。Peeler等[25]发现高水平的AChR-Ab与OMG向GMG转化相关，提示应警惕对于OMG患者中AChR-Ab浓度明显增高者进展为GMG的可能，AChR-Ab浓度升高可能是OMG向GMG进展的预测指标之一。

本研究发现AChR-Ab浓度与发病年龄呈正相关，与Peeler等发现高龄为其相关因素之一相一致[25]。本研究亦发现AChR-Ab浓度与病程呈正相关，提示对于MG患者而言随病程发展应动态监测AChR-Ab浓度变化。本研究发现AChR-Ab浓度与改良Osserman分型呈正相关，但相关性不强(r<0.5)。Tindall[12]报道MG患者血清AChR-Ab浓度与Osserman分型的严重程度之间具有相关性。Jaretzki等[26]对865例MG患者研究发现AChR-Ab浓度与病程中美国重症肌无力基金会(MGFA)疾病分型的最大分型有相关性，但缺乏精确的相关性。缺乏精确相关性的可能因素包括不同的AChR-Ab的特异性、抗体的免疫球蛋白亚型和它们激活补体的能力，以及血清和组织抗体浓度的差异。Besinger等[27]研究认为大多数患者中乙酰胆碱受体结合抗体(binding anti-bodies)浓度变化与定量临床评分以及临床病情的变化较乙酰胆碱受体封闭抗体(blocking anti-bodies)的相关性更强。Meriggioli等[13]认为在所有的MG患者中既不存在也没有绝对的抗体浓度可预测患者病情，在同一患者也不可精确预测病情或治疗反应。本组MG患者AChR-Ab浓度与临床绝对记分无相关性，提示不同MG患者之间不能通过其AChR-Ab浓度高低来预测其肌无力的严重程度，AChR-Ab浓度对群体而言与MG疾病严重程度之间并无直接相关性，支持Meriggioli等观点。国内也有学者认为，AChR-Ab绝对浓度与临床分型相关不密切，而AChR-Ab相对浓度与肌无力严重度(临床相对记分)相关密切。并认为其原因可能为：(1)未把肌无力严重度、临床严重度、临床状态和临床分型等概念分开；(2)未采用能部分消除“非致病AChR-Ab”影响的AChR-Ab相对浓度；(3)用简单取均值的统计方法，可能掩盖了每个具体病例的AChR-Ab浓度与肌无力严重度之间的内在相关性[28]。

综上所述，本研究结果显示，采用放射免疫法检测血清AChR-Ab浓度诊断MG的灵敏度和特异度均高，有助于减少MG的漏诊率及误诊率；应警惕对于OMG患者中AChR-Ab浓度明显增高者进展为GMG的可能，AChR-Ab浓度升高可能是OMG进展为GMG的预测指标之一；AChR-Ab浓度与发病年龄、病程、改良Osserman分型虽呈正相关，相关性较弱，AChR-Ab浓度与临床绝对记分无相关性，提示不同MG患者之间不能通过其AChR-Ab浓度高低的比较来预测其肌无力的严重程度。由于本研究中对照组Lambert-Eaton肌无力综合征患者数量少，未考虑免疫治疗对AChR-Ab浓度的影响，血清标本在低温冰箱(-80℃)冻存的时间长短也不一致，因此，放射免疫法检测AChR-Ab浓度在诊断MG中的价值，以及与MG临床特征的确切关系尚需进一步研究。

[1]Ferrero B,Aimo G,Pagni R,et al. Modified and improved anti-acetylcholine receptor (AChR) antibody assay: comparison of analytical and clinical performance with anti-AChR antibody assay[J].Clin Chem,1997,43(5): 824-831.

[2]Lindstrom JM,Seybold ME,Lennon VA,et al.Antibody to acetylcholine receptor in myasthenia gravis.Prevalence,clinical correlates, and diagnostic value[J]. Neurology,1976,26(11):1054-1059.

[3]周水珍,李文辉,孙道开.儿童重症肌无力77例临床研究[J].中华儿科杂志,2004,42(4)：256-259.

[4]刘颖,杨明山,卜碧涛,等.女性重症肌无力1316例临床特点分析[J].中华神经科杂志，2004,37(3):206-209.

[5]韦志益,莫雪安,孙华.重症肌无力患者HLA-DQB1等位基因与乙酰胆碱受体抗体的相关性研究[J].临床神经病学杂志,2004,17(1):38-39.

[6]刘萍,张静生,郑菲,等.黄芪复方对重症肌无力患者血清乙酰胆碱受体抗体水平的影响[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2005,12(2):76-78.

[7]崔新征,高峰,杨鲲鹏,等.重症肌无力患者血清抗乙酰胆碱受体抗体和抗突触前膜抗体检测[J].郑州大学学报(医学版),2006,41(1):63-65.

[8]李延峰,李永红,管宇宙,等.重症肌无力相关抗体的临床意义[J].中华神经科杂志,2007,40(1):27-30.

[9]梁芙茹,高枫,郝洪军.重症肌无力患者血清Titin抗体和AChR抗体检测的意义[J].中华神经医学杂志,2008,7(10):1051-1053.

[10]朱殊,万琛宜,赵菲,等.重症肌无力患者血清Titin抗体和乙酰胆碱受体抗体与疾病临床特征的关系[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2012,19(6):436-443.

[11]许贤豪.重症肌无力.见:许贤豪.肌无力-临床与基础[M].北京：中国协和医科大学出版社,2003.24-102.

[12]Tindall RS.Humoral immunity in myasthenia gravis: biochemical characterization of acquired antireceptor antibodies and clinical correlations[J].Ann Neurol,1981,10(5):437-447.

[13]Meriggioli MN,Sanders DB.Muscle autoantibodies in myasthenia gravis: beyond diagnosis? [J].Expert Rev Clin Immunol,2012,8(5):427-438.

[14]Vincent A, Newsom-Davis J.Acetylcholine receptor antibody as a diagnostic test for myasthenia gravis:results in 153 validated cases and 2967 diagnostic assays[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,1985,48(12):1246-1252.

[15]Baggi F,Andreetta F,Maggi L,et al.Complete stable remission and autoantibody specificity in myasthenia gravis[J].Neurology,2013,80(2):188-195.

[16]Masuda T,Motomura M,Utsugisawa K,et al. Antibodies against the main immunogenic region of the acetylcholine receptor correlate with disease severity in myasthenia gravis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83(9):935-940.

[17]Grob D,Brunner N,Namba T,et al.Lifetime course of myasthenia gravis[J].Muscle Nerve,2008,37(2):141-149.

[18]Zhang X,Yang M,Xu J,et a1.Clinical and serological study of myasthenia gravis in Hubei Province,China[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2007,78(4):386-390.

[19]于会艳,孙正伟,秦斌,等.眼肌型重症肌无力预后的预测指标及影响因素分析[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2010,17(2):107-109.

[20]Heckmann JM,Owen EP,Little F.Myasthenia gravis in South Africans：racial differences in clinical manifestations [J]. Neuromuscul Disord,2007,17(11-12)：929-934.

[21]Mantegazza R,Baggi F,Antozzi C,et al.Myasthenia gravis (MG)：epidemiological data and prognostic factors[J].Ann N Y Acad Sci,2003,998：413-423.

[22]侯世芳,刘银红,许贤豪,等.电生理检测结果对眼肌型重症肌无力患者预后的影响[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2016,23(5):317-321.

[23]Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M,et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary[J]. Neurology,2016, 87(4):419-425.

[24]Agius MA, Richman DP,Vincent A. Autoantibody testing in the diagnosis and management of autoimmune disorders of neuromuscular transmission and related disorders. In: Kaminski HJ.Myasthenia gravis and related disorders[M].2nd ed. USA:Humana Press,2009.143-156.

[25]Peeler CE, De Lott LB,Nagia L,et al. Clinical utility of acetylcholine receptor antibody testing in ocular myasthenia gravis[J]. JAMA Neurol,2015,72(10):1170-1174.

[26]Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards. Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America[J].Neurology,2000,55(1):16-23.

[27]Besinger UA,Toyka KV,Höberg M,et al. Myasthenia gravis: long-term correlation of binding and bungarotoxin blocking antibodies against acetylcholine receptors with changes in disease severity[J].Neurology,1983,33(10):1316-1321.

[28]许贤豪,朱立平,吴佳怡,等.重症肌无力—肌无力严重度与AChR-Ab相对滴度密切相关[J].中国免疫学杂志,1985,1(6):22-25.

(本文编辑：时秋宽)

A radioimmunoassay for the quantitative evaluation of acetylcholine receptor antibodies and its clinical correlations in myasthenia gravis

LIZunbo*,GUOJun*,SHENDingguo,FANXinhua,LIUJianjun#,LIHongzeng,XIONGTing,ZHANGMin,ZHUKe,SHUBoxue,DANGGenxi,LIZhuyi△.

#DepartmentofNeurology,Xi’anGaoxinHospital,Xi’anShaanxi710075,China;△DepartmentofNeurology,TangduHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’anShaanxi710038,China*These authors contribute equally to the work

Corresponding authors: LIU Jianjun,Email:ljjfzc57@vip.sina.com; LI Zhuyi, Email: lizhuyi@fmmu.edu.cn

Objective To investigate the clinical correlations between the acetylcholine receptor antibody (AChR-Ab) level and myasthenia gravis (MG).Methods Radioimmunoassay is used to detect serum AChR-Ab level of 115 MG patients and 92 control(42 patients with non MG neurological disease and 50 healthy subjects). Clinical absolute score was used to record the severity of MG. Results The data was expressed as median(interquartile range).In patients with MG,the serum AChR-Ab titer was 3.45(39.38)nmol/L,which was higher than non MG neurological patients [0(0)nmol/L] and the healthy subjects[0(0)nmol/L](P<0.01).In generalised type MG(GMG) ,the AChR-Ab titer[25.45(46.14)nmol/L] was higher than ocular type MG(OMG) patients [0.58(3.56)nmol/L] (P<0.01). Obtained by ROC curve method:using the serum AChR-Ab titer ≥0.50 nmol/L as the diagnostic cutoff value,sensitivity was 72.17%,and specificity was 100%,the area under the curve was 0.895(95%CI:0.849-0.941). AChR-Ab titer was associated with age of onset,disease duration and modified Osserman type (r=0.220，P<0.05；r=0.184，P<0.05；r=0.382，P<0.01), whereas the clinical absolute scores was not correlated (r=0.147，P>0.05).Conclusions With radioimmunoassay method to detect the serum AChR-Ab titer, the sensitivity and specificity of the diagnosis of MG are both high,thus this technique helps to reduce misdiagnosis of MG，to distinguish OMG from GMG and predict the OMG transformation to GMG.

myasthenia gravis；receptors, cholinergic；acetylcholine receptor antibody；radioimmunoassay；clinical absolute scores

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.03.002

国家临床重点专科建设项目([2010]305)；陕西省神经病学研究基金重点项目(200903)

710075 西安高新医院神经内科﹝李尊波、沈定国、刘建军、熊葶、朱可﹙现为中国医科大学附属盛京医院神经病学硕士研究生﹚、党根喜﹞，核医学科(樊新华、舒博学)；第四军医大学唐都医院神经内科(郭俊、李宏增、张慜、李柱一)

*这些作者对本文具有同等贡献

刘建军，Email：ljjfzc57@vip.sina.com；李柱一，Email：lizhuyi@fmmu.edu.cn

R746.1

A

1006-2963(2017)03-0156-06

2016-12-01)