卵巢癌筛查的研究进展

陈仲波+朱笕青

[摘要] 卵巢癌被认为最致命的癌症之一，但是早期卵巢癌的5年生存率却达90%以上。由于缺乏典型的症状和有效的筛选标准，只有25%左右的卵巢癌患者可以在早期（Ⅰ期）被发现，因此建立卵巢癌的筛查机制具有重大意义。目前卵巢癌筛查的目标人群主要是50岁以上的绝经妇女和遗传性卵巢癌家族的高危人群，筛查方法有血清CA125测定和阴道超声检查，筛查方案包括血清CA125测定、阴道超声检查和血清CA125测定联合阴道超声检查三种。随着对卵巢癌标志物研究的深入、影像学诊断方法的进步，卵巢癌的筛查取得了可喜的进展。

[关键词] 卵巢癌；高危人群；CA125；阴道超声检查；筛查

[中图分类号] ER737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）35-0164-05

Research progress of ovarian cancer screening

CHEN Zhongbo ZHU Jianqing

Department of Gynecologic Oncology， Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310022， China

[Abstract] Ovarian cancer is thought to be one of the most lethal cancers， but the 5 year survival rate of early ovarian cancer is over 90%. Due to the lack of typical symptoms and effective screening criteria， only about 25% of patients with ovarian cancer can be found in the early stage（Ⅰ stage）， so the establishment of ovarian cancer screening system is of great significance. At present， the target population of ovarian cancer screening is mainly menopausal women over 50 years of age and high-risk population of hereditary ovarian cancer families. Screening methods are serum CA125 and transvaginal ultrasound examination. The screening program include the determination of serum CA125， transvaginal ultrasound and serum CA125 combined with transvaginal ultrasound examination. With the progress of the research of ovarian cancer markers and imaging diagnosis methods， ovarian cancer screening has made gratifying progress.

[Key words] Ovarian carcer； High risk population； CA125； Transvaginal ultrasound； Screening

卵巢癌在女性生殖器恶性肿瘤中的发生率占第3位，但其死亡率却居第1位[1]。由于卵巢解剖位置深居盆腔，卵巢癌的早期症状常很不明显，初期症状包括腹痛、腹胀、胃肠道不适等，因为这些症状更常见于其他疾病，患者往往会被误诊或延误诊断。待临床诊断确定时，约70%已属晚期，大多肿块已固定，出现腹水或远处转移等晚期症状，延误了治疗时机。近年來，虽然外科手术技术的改进可以做到最大限度的肿瘤细胞减灭术，同时也提出了不少新的化疗方案，但晚期卵巢癌的5年生存率仍徘徊在20%～30%左右[2]，而早期卵巢癌患者，超过90%可以通过常规的手术和化疗获得治愈[3]。由于缺乏典型的症状和有效的筛选标准，只有25%的卵巢癌患者可以早期发现[4]。因此，建立有效的筛查机制，争取早期诊断卵巢癌，对改善预后具有重要意义。目前，卵巢癌筛查的目标人群主要是50岁以上的绝经妇女和遗传性卵巢癌家族的高危人群，本文现就卵巢癌筛查方法的研究进展综述如下。

1 卵巢癌筛查的基础

1.1 生物学基础

卵巢癌筛查可以显著提高患者的生存率，该理论建立在下列条件基础上：（1）大部分卵巢肿瘤为单克隆生长。许多研究表明[5，6]，大多数散发的侵袭性上皮性卵巢癌为同源细胞。实验证实在原发性卵巢癌和腹膜转移性卵巢癌中均有同一X染色体的灭活，同一模式的杂合子丢失以及约90%病例均出现P53基因的突变。（2）临床进展的转移病灶来源于早期（Ⅰ期）可探测的原发灶。Chien J等[7]运用cDNA微点阵分析卵巢癌上皮与正常卵巢上皮的基因差异，在早期卵巢癌和晚期转移性卵巢癌中发现相同的基因家族。由此推测，在疾病的过程来源于同一原癌基因的失活和抑癌基因的丢失，进而推断临床进展的转移病灶由I期病灶发展而来。（3）在早期（Ⅰ期）与肿瘤转移之间有充裕的时间进行筛查。Skates ST等[8]以CA125的筛查水平分析了28例卵巢癌患者，发现卵巢癌临床潜伏时间约为（1.9±0.4）年，因此每年一次的筛查将能有效检测处于Ⅰ期的卵巢癌。

1.2 流行病学基础

据报道[1]，全球每年大约有22.5万左右的卵巢癌新发病例，其中有14万人死于该病，是威胁女性生命的常见癌症。由于早期症状很不明显，大部分的卵巢癌患者被发现时已属晚期[2]。许多研究表明筛查是降低卵巢癌病死率的有效方法，对于无症状的高危人群，在疾病的早期以及可治愈阶段，筛查应该是一种提高治愈率最有效的手段。理论上一个疾病能否从筛查中获益，必须具有以下特征[9]：（1）它应该是普遍存在于被筛查的人群；（2）它是一个主要的健康问题；（3）它应该有一个显著的临床前期可以通过筛查得以诊断；（4）它应该在疾病的早期诊断和晚期诊断之间有一个显著的治愈率的差别。卵巢癌具备了以上这些特点，因此早期筛查具有重要意义。根据卵巢癌的患病率，筛查卵巢癌的标准必须在疾病的早期阶段就具有较高的敏感性（>75%），同时也要有极高的特异性（99.6%），以获得不低于10%的阳性预测值。

2 卵巢癌的筛查方法

2.1 血清CA125检测

CA125是目前应用最多的卵巢癌血清标志物，以往多用于监测卵巢癌的复发，近来也被用于早期患者的诊断，但由于缺少敏感性和特异性而不能作为一个单独的筛选指标发挥作用。在50%～60%的早期卵巢癌患者和90%的晚期卵巢癌患者中均有血清CA125水平升高，另有1%健康妇女、3%良性卵巢肿瘤、6%非卵巢相关的良性疾病也可伴血清CA125水平升高[10]。总的来说，80%组织水平的卵巢癌患者均将出现CA125明显增高，但不同的病理类型有所差异[11]。组织芯片研究发现，68%的浆液性乳头状癌、65%的子宫内膜癌、40%的透明细胞癌、36%的未分化腺癌和12%的黏液性癌中均表达CA125[12]。对于绝经后妇女，CA125具有99%的特异性，但是尚未达到10%阳性预测值所需的99.6%的特异性。对于绝经前妇女，CA125可以由于多种良性疾病出现增高，包括月经期、妊娠期的前3个月、子宫内膜异位、子宫腺肌症、输卵管炎等。Moss EL等[13]对799例接受过血清CA125测定的患者进行回顾性研究发现，在血清CA125水平异常患者中，20%为卵巢癌患者、26%为非妇科恶性肿瘤患者、14%为卵巢良性疾病患者、余为其他妇科良性疾病患者。因此广大学者认为，血清CA125测定用于卵巢癌诊断的敏感度、特异度并不佳，假阳性率较高。Modugno F等[14]对21935例妇女进行为期5年的卵巢癌筛查，发现动态监测血清CA125水平可以明显改善筛查的效果，据此利用计算机系统建立了卵巢癌风险评估法则（risk of ovarian cancer algorithm，ROCA），该法则极大地提高了血清CA125测定的应用效果。使用ROCA提供的CA125的筛查水平（30 U/mL）来决定是否接受经阴道超声检查，不仅可以提高特异性，而且可以提高敏感性，从而能够达到CA125的单一筛选价值。在50%～60%的Ⅰ期卵巢癌患者中CA125的水平>35 U/mL，ROCA的标准可以检测到处于<35 U/mL正常范围内潜在的CA125升高及疾病风险的增加，从而达到超过60%的敏感性。因此，提高CA125的诊断特异度，对于改善卵巢癌筛查的准确性具有重要的应用价值。

2.2 超声检查

超声检查可以检测卵巢的大小，异常的卵巢损伤，或其他例如盆腹腔腹水、肿块的血流动力学变化等异常情况，这些可以为卵巢癌的早期诊断提供帮助。经腹超声检查（transabdominal sonography，TAS）需要一定时间充盈膀胱才能检查，过度的膀胱充盈又可导致患者不适，同时直径<2 cm的病变或肿瘤位于盆腔底部TAS难以發现。随着超声技术的进步，经阴道超声（transvaginal sonography，TVS）可以提供更为精确的卵巢图像，经阴道超声探头更接近卵巢，使图像分辨得更好，特别是诊断小的卵巢肿瘤敏感性更高。TVS不管是用作初始筛查研究的检查手段又或者是在因为肿瘤标志物升高而行的二次复查，被广泛应用在几乎所有的卵巢癌筛查研究中。英国、美国、日本已经对TVS进行了一系列的研究，大约66620例女性接受了TVS检查，其中565例患者接受剖腹探查手术，共发现45例卵巢癌患者，其中35例（78%）处于Ⅰ期，此项研究的特异性接近10%的阳性预测值。超声检查有很好的敏感性，但是特异性不高。许多学者希望通过评分指数来提高准确度，包括一系列形态学上的参数，例如囊壁的结构、复杂度、囊壁厚度、囊内乳头的数量及实体成分。PLCO癌症筛选研究规定了TVS诊断异常的标准：卵巢体积>10 cm3；囊肿>10 cm3；任何大小的囊肿内发现实体成分或者乳头影以及囊性和实体性的混合结构[15]。WHO进行的前瞻性多中心筛查研究中使用了统一的超声诊断标准：①病灶最大直径；②腹水；③实体乳头影有血流；④完全实体肿块；⑤实体成分的最大直径；⑥囊肿内壁不规则；⑦声影；⑧壁内血流颜色。这可以使超声检查的敏感性达到93%，特异性达到76%[16]。但是一项研究显示[17]，在具有高危卵巢癌风险的研究组中，最终诊断为卵巢癌的妇女在诊断前6个月，超声检查未发现异常病灶，这个结果可能因为TVS不能识别卵巢无增大或形态无异常的Ⅰ期卵巢癌。因此，尽管TVS在卵巢癌的筛查中展现了突出的作用，但是在检测Ⅰ期卵巢癌的敏感性始终没有超过90%[18]。此外，TVS筛查费用较高，从而限制了在绝经后妇女中开展每年一次的TVS筛查。虽然存在种种缺陷，但是TVS可以识别卵巢体积及形态学的微小变化，目前仍然是卵巢癌筛查的主要组成部分。

2.3 血清CA125筛选联合超声检查

目前，显然没有一种单一的模式可以达到筛查所需要的准确度。英国的一项早期研究比较了单独的CA125检测和联合了TAS的CA125检测，结果显示血清CA125水平和TAS的联合可以达到99.9%的特异性[19，20]。 Jacobs IJ等[21]对超过45岁的绝经后妇女进行研究，其中10985为筛选组，10977为对照组。均接受3年内每年一次的血清CA125水平的检测，如果超过30 U/mL，进行TAS检查，如果TAS提示异常，则接受手术。在10985例筛选组中，29例接受手术的患者发现了6例卵巢癌，阳性预测值达到21%。在随后的7年追踪调查中，又发现了10例卵巢癌患者，而同期对照组中则出现了21例，总的生存期筛选组明显大于对照组。由美国学者发起的PLCO癌症筛选研究追踪年龄在55～75岁的绝经后妇女，随机选择37000例为筛选组，另外37000例为对照组。在筛选组中，CA125水平在入组前获得并5年内每年监测1次，TVS入组前获得并3年内每年检查1次。在前期报告中，超过1706例妇女有异常结果，570例接受了手术，其中29例诊断为卵巢癌，19例为早期（Ⅰ期或Ⅱ期）浸润性癌。血清CA125水平异常对于浸润性卵巢癌的阳性预测值为3.7%，TVS异常的阳性预测值为1.0%；如果两项检查均为异常，其阳性预测值可达到23.5%，但仍有60%的浸润性癌未被发现[22，23]。

一項前瞻性研究，Menon U等[24]以30 U/mL的血清CA125水平值为标准将13000例超过50岁志愿者分成正常组、中间组和增高组。正常组进行每年1次的CA125筛查；增高组进行TVS检查；中间组进行3个月内血清CA125水平的复查，继续增高的则行TVS检查，下降或正常的回到每年1次的血清CA125水平筛查，这种方法可以达到99.8%特异性和19%的阳性预测值。英国有一项20万绝经后妇女的研究[25]，其被随机分为三组：对照组（10万）接受常规的盆腔检查，第二组（5万）接受每年一次TVS检查，第三组（5万）接受至少一次的血清CA125水平检测。第三组将根据ROCA提供的血清CA125水平的筛查标准及血清CA125水平逐渐升高的危险性，选择接受TVS或手术。这项研究将检测处于平均风险水平的绝经后妇女中筛查卵巢癌的可行性和判断TVS及手术是否影响预后。总之，血清CA125检测联合超声检查可明显增加筛查的灵敏度和特异度，但仍未达到令人满意的结果。

2.4 多种血清肿瘤标志物的联合检测

在过去的二十年，卵巢癌筛查中涌现了大量的血清肿瘤标志物，然而因为肿瘤的异质性，至今没有发现一种单一的肿瘤标志物可以作为理想的筛查方法。在早期的大多数研究中，多种肿瘤标志物的联合检测都以降低特异性为代价来提高敏感性[26]。目前已经发现至少有29种不同的血清标志物与CA125联合检测可以提高敏感性和特异性，这些标志物通常一次两到三种联合检测，与CA125联合后可以提高5%～10%的敏感性，但是同样不可避免地出现特异性的下降。但是另一项研究显示了令人鼓舞的结果，联合应用HE4和CA125的ROMA评估方法在卵巢癌早期诊断中获得了较高的灵敏度和特异度，ROMA不是对HE4和CA125检测结果的简单叠加，而是在保持HE4高度特异性的同时加入CA125，取得了较理想的早期诊断效果[27-29]。

3 遗传性卵巢癌的筛查

有卵巢癌家族史或者BRCA1/BRCA2基因缺失的妇女，患卵巢癌风险较高，需要通过经阴道超声检查和/或CA125检测来进行卵巢癌的筛选。BRCA1/BRCA2基因缺失的妇女患卵巢癌的风险通常比平均风险水平的妇女高出6～60倍[30]，这些妇女通常在30岁之前开始卵巢癌的筛查，在完成生育之后进行降低风险的输卵管-卵巢切除术。虽然，遗传性卵巢癌患者有较高的风险，并且参与筛查研究的意愿强烈，但是从生物学的角度讲，遗传性的卵巢癌并不适合参与筛查，携带BRCA1/BRCA2突变的女性通常伴有其他多发的肿瘤[31]，且大约5%的已行预防性双侧附件切除的患者中会再发原发性腹膜肿瘤[32]，在预防性双侧卵巢切除术后发现镜下转移的患者中均出现P53基因的突变[33]，P53基因与肿瘤转移相关，因此，这些家族性卵巢癌患者可能已经出现不能被TVS探知的转移灶。另外，一项无随机对照的研究[34]表明，广泛腹膜播散卵巢癌患者有3个月时间CA125检测与TVS均无异常，Stirling等[34]统计了1991～2004年来自三个研究中心对1100例遗传性高危因素的妇女的研究，发现对有遗传性高危因素的妇女，每年一次的通过经阴道超声检查和血清CA125水平监测并没有有效的发现早期卵巢癌的病灶，因而没有对疾病的预后产生影响。所以早期筛查在遗传性卵巢癌患者中显得更为困难，遗传性卵巢癌需要与散发性卵巢癌一起，建立更为独立的筛查机制。

综上，目前，没有一种单一筛查的模式可以作为一种理想的筛查方法。通过血清CA125测定联合阴道超声检查或者多种血清肿瘤标志物的联合检测可以提高筛查的敏感性。由于卵巢癌多中心起源的可能性和影像学分辨率的局限性，包含血清肿瘤标志物的筛查方案更为常用。相信随着研究的深入，卵巢癌的筛查一定会日臻完善。

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（收稿日期：2016-08-08）