47,XXX/48,XXX,+8合并贝赫切特综合征1例报告及文献复习

李 辛程 青丁 宇李 娟殷 蕾周云芳王秀敏王 剑

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心1.内分泌代谢科，2.罕见病诊治中心，3.医学遗传科&分子诊断实验室（上海 200120）

47,XXX/48,XXX,+8合并贝赫切特综合征1例报告及文献复习

李 辛1程 青1丁 宇1李 娟1殷 蕾2周云芳2王秀敏1王 剑3

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心1.内分泌代谢科，2.罕见病诊治中心，3.医学遗传科&分子诊断实验室（上海 200120）

目的分析临床罕见的47XXX/48XXX+8合并贝赫切特综合征患者的临床特征和诊断、治疗。方法回顾1例47XXX/48XXX+8合并贝赫切特综合征患者的临床资料，染色体核型分析及基因分析结果，并复习相关文献。结果患儿，女，11岁女性，反复发热6年余并伴有反复口腔溃疡及外阴溃疡，临床诊断为贝赫切特综合征；集合全基因芯片扫描及外周血染色体核型分析结果，患儿染色体核型为为47，XXX[12]/48，XXX，+8[18]。结论染色体核型分析与基因分析在诊断疾病上有着相互补充的作用。8号染色体上可能存在贝赫切特综合征相关致病基因的基因剂量增加效应。

双三体综合征； 8三体综合征； 贝赫切特综合征

染色体异常是引发先天畸形、精神疾患、智力缺陷的一种常见原因[1,2]。其在活产婴儿中的发生率约为0.6%[3]。同时伴有常染色体和性染色体异常的病例较少见，目前报道以染色体核型48，XXY，+21异常居多[4]。47，XXX综合征在女性中发生率约为0.1%[5]，嵌合型8三体综合征在新生儿中比例约0.002%至0.004%[6]。由此我们估算同时具有X染色体异常及8三体的病例应该极为罕见。现报告1例染色体核型为47，XXX/48，XXX+8并诊断患有贝赫切特综合征（Behcet disease）的患儿。

1 临床资料

患儿，女，11岁。于6年前无明显诱因下出现反复发热，发热时体温最高可达40℃，每次持续1～2周，间隔2～3个月发作一次，偶有咳嗽流涕，发热时偶伴有膝关节疼痛，关节处无明显红肿，无寒颤、皮疹。每次发热于当地医院抗生素、地塞米松治疗2～3 d后，体温可降至正常，热退后停药。平时居住在城市，无疫区疫水接触史，患儿有鼻炎病史，幼年时有湿疹病史，生长发育可。追问病史发现患儿有反复口腔溃疡及外阴溃疡。患儿系G1P1，家族中无类似病史，父母体健，非近亲结婚。半年前患儿因高热至外院查血常规白细胞（WBC）10.2×109/L，中性粒细胞（N）69.8%，淋巴细胞（L）20.0%，嗜酸细胞（EOS）3.0%；血红蛋白（Hb）101 g/L，血小板（Plt）183×109/L；C反应蛋白（CRP）189.9 mg/L，红细胞沉降率（ESR）39 mm/h。患儿因再次高热至上海儿童医学中心就诊，门诊查血常规WBC7.6×109/L，中性粒细胞19.2%，淋巴细胞64.8%，EOS 8.9%，单核细胞0.9%，Hb 114 g/L，Plt 342×109/L；CRP 6 mg/L，ESR 28 mm/h；肝肾功能无明显异常；补体C3、补体C4、总补体活性、抗链球菌溶血素O定量均阴性；类风湿因子、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、抗心磷脂抗体、血清铁蛋白均阴性；抗可溶性抗原、抗核抗体、人体细胞抗原B27均阴性。寄生虫全套（－）；结核感染T细胞斑点试验(T-SPORT)（－）；IgG 16.6 IU/L，IgA、IgM（－），IgE 1 580 IU/L；T细胞亚群自然杀伤（NK）细胞降低3.45%。胸部CT示肺纹增多增粗；腹部B超示肝胆胰脾肾无异常；子宫卵巢B超无异常；彩色超声心动图示二、三尖瓣轻度反流，主动脉瓣轻度反流，左房、左室稍增大；骨髓穿刺示骨髓增生性改变。体格检查：身高157 cm（P90～P97），体质量35.5kg（P25～P50），神清，精神反应可，浅表淋巴结未触及肿大，体型消瘦，四肢偏长，耳稍大，手掌纹理偏深，咽红，唇内侧缘可见一处圆形深溃疡，心音有力，心律齐，心率100次/min，心前区未闻及杂音。腹软，肝脾不大，外阴可见溃疡愈合后色素沉着（图1）。

图1 患儿生殖器溃疡后色素沉着

根据患儿幼年起病，主要表现为反复发热，同时伴有CRP和ESR明显增高，考虑患儿有细菌感染可能，并且患儿有鼻炎史及幼年时湿疹病史，以及嗜酸细胞增高和IgE显著升高，疑患儿有高IgE综合征可能。进一步详细的病史询问及查体中发现患儿有反复口腔溃疡及外阴溃疡病史。而根据2013年国际贝赫切特综合征研究小组对来自27个国家的2 556例患者进行研究结果及评分诊断标准，对眼炎、口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤、中枢神经系统及血管受累情况进行评分（表1），总得分4分及4分以上可诊断为贝赫切特综合征[7]。该患儿存在反复口腔溃疡及外阴溃疡病史，总评分为4分，明确诊断其患有贝赫切特综合征。

表1 2013年国际白塞氏病分类标准和评分系统

经医院医学伦理委员会审批及父母的知情同意，为明确该患儿诊断，予细胞遗传学检查并完善全基因芯片扫描。使用SurePrint G3 Custom CGH+SNP（4×180K）芯片进行全基因组扫描发现患儿基因组不平衡现象，整条8号染色体单体及整条X染色体单体重复（图2）。外周血培养后进行染色体核型分析（550带，G带），共分析30个细胞，其中18个细胞核型为48，XXX,+8；12个细胞核型为47，XXX（图3）。

图2 患儿全基因芯片扫描结果截图

2 讨论

贝赫切特综合征是一种以反复发生的口腔溃疡、外阴溃疡、皮肤损害和眼病变为主要临床特征的慢性全身性血管炎性疾病。目前贝赫切特综合征病因及发病机制尚不明确，认为与遗传、感染及环境等因素相关。其中遗传因素在发病中起重要作用，其中已发现HLA-B51为易感基因，与眼、消化道受累密切相关[8]。

图3 患儿外周血染色体核型分析结果

8三体综合征，目前认为其发生的遗传病理既有生殖细胞减数分裂过程中染色体不分离，又与合子后体细胞有丝分裂染色体分离失调有关。纯合子8三体综合征常是胎儿宫内早期死亡的一种原因，而嵌合子的8三体综合征（trisomy 8 mosaicism，T8M）可有面部畸形、关节和骨骼的发育异常、泌尿生殖畸形、先天性心脏病、胼胝体发育不全及轻度至中度智力低下等表现[9]。

47，XXX 综合征的产生原因同体染色体非整倍体的产生原因类似，主要是由于母方染色体不分离所致，而其中主要错误发生阶段是细胞第一次减数分裂时期，47，XXX综合征患儿均为女性没有明显的外表特征，出生时无明显的先天畸形表现，身高一般略高于同龄人平均高度[10]。本例患儿具有体型消瘦、四肢偏长、耳稍大、手掌纹理偏深的体征，同时身高位于同年龄同性别儿童P90～P97。研究表明，X染色体Xq21.2位点SHOX基因的过量表达可导致高身材[11]，这可能是导致47，XXX综合征患者的身材偏高的原因之一。

既往曾有贝赫切特综合征合并骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）的报道，其特点多伴有8三体异常。有文献报道，约6.5%至16.3%原发性MDS患者存在8三体异常，这一比例在贝赫切特综合征合并MDS患者中可高达73.7%[12]。而原发性8三体合并贝赫切特综合征目前国内尚未见报道。在目前的研究中，8三体患者中炎症因子的过度表达可能与白塞病相关[13]。TNF相关凋亡诱导配体及其受体在淋巴细胞稳态中起重要作用，而编码TNF相关凋亡诱导配体受体的基因位于8号染色体短臂21～22位点（8p21～22）[14]。同时T淋巴细胞稳态失常也参与了贝赫切特综合征的发病[15]。炎症因子白介素-7（IL-7）是由位于8号染色体长臂12～13位点（8q12～13）上的基因编码，并可由肠上皮细胞产生，调节表达受体黏膜淋巴细胞增殖，IL-7过度表达可使小鼠产生慢性结肠炎，IL-7缺陷小鼠不会患结肠炎[12]。这可能表明8三体患者存在白塞氏病及MDS的高风险。对本例原发性染色体核型47，XXX/48，XXX，+8 的临床表型，仍需进一步的追踪随访观察。

回顾该例患儿诊治过程，从发病到明确诊断耗时较长，在治疗中有反复应用激素现象，掩盖了真实病情。故在临床工作中，对于长期发热、病因不明的患者，应该避免轻易使用激素。在该患儿诊治初期，曾考虑患儿可能患有高IgE综合征。高IgE综合征是一种罕见而复杂的原发性免疫缺陷病，主要临床表现为顽固湿疹样皮疹，反复细菌感染引起的皮肤及肺部脓肿，并伴有血清IgE水平显著升高[16]。根据基因突变的表型，可将高IgE综合征分为两种类型，即常染色体显性基因突变遗传类型（autosomal-dominance hyper-IgE syndrome）和常染色体隐性基因突变遗传类型（autosomal-recessive hyper-IgE syndrome），其中前者致病基因为STAT3，后者致病基因为DOCK8、Tyk2[17]。为明确该患儿诊断，予以完善全基因芯片检测。全基因扫描STAT3、DOCK8、Tyk2基因检测未发现突变基因，遂予排除高IgE综合征。通过进一步仔细的病史询问，发现该患儿伴有反复口腔溃疡及生殖器溃疡病史，进一步诊断贝赫切特综合征及完善了染色体核型分析，明确了该患儿诊断。所以在疑难病患儿的诊疗过程中需注意详细的病史询问和体格检查，并通过已知检查，进一步思考，避免有所遗漏。

本例患儿诊治过程中同时应用二代测序及传统的染色体核型分析进行明确诊断。传统染色体核型分析能很好地检测出整条染色体异常或及10 Mb以上片段的重复和缺失，无法检出微小的片段重复和缺失，而测序检测能够非常精确判读[18]。与传统核型分析相比，二代测序技术的灵敏度、特异度与染色体核型分析技术具有较高的一致性，且能精确分析微小变异，同时受个人主观影响较小，结果重复性好。对染色体不同大小的染色体微缺失、微重复能进行精准判断。但二代测序技术在染色体平衡易位、低水平的嵌合体变异往往存在困难，虽然可以通过增加测序深度进行检测，但成本高昂，技术难度大，样本DNA质量要求高[19]，很难在临床上普及应用。所以染色体核型分析与高通量测序疾病筛查上有着相互补充的作用，联合运用对疾病的诊断和预后更为全面和经济。

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A rare double trisomy 47，XXX/48，XXX，+8 combined Behcet disease：A case report and review of literature

LI Xin1，CHENG Qing1，DING Yu1，LI Juan1，YING Lei2，ZHOU Yunfang2，WANG Xiuming1, WANG Jian3
（1.Department of Endocrinology, 2.Rare Disease Diagnosis and Treatment Center, 3.Department of Medical Genetics and Molecular Diagnostic Center, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo investigate the characteristics and essential points of diagnosis and treatment of double trisomy 47，XXX/48，XXX，+8 combined Behcet disease, a rare inherited immunode fi ciency disorder.MethodsThe clinical manifestations, karyotype analysis and gene test results of the patients were analyzed, and relevant literatures were reviewed.ResultsA 11-year-old girl presented repeated fever for more than 6 years, accompanied with recurrent genital herpes infection and oral apthosis, was clinically diagnosed with Behcet disease. Cytogentic and molecular karyotyping on peripheral lymphocytes demonstrated 47，XXX[12]/48，XXX，+8[18].ConclusionsConventional karyotype analysis and chromosomal microarray analysis have a complementary role in the diagnosis of the disease. We conclude that patients with constitutional trisomy 8 and those with trisomy 8 con fi ned to the bone marrow are both at increased risk of developing features of Behcet disease. The mechanism may relate to increased gene dosage of candidate genes for Behcet’s disease on chromosome 8.

double trisomy; trisomy 8; Behcet disease

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.008

2016-07-28)

(本文编辑：邹 强)

国家自然科学基金资助项目（No.81370930，81201353 ，81472051）

王秀敏 电子信箱：wangxiumin1019@126.com