聚乙二醇- 400中磺化稻壳灰催化2- 取代苯并噁唑的合成

雷英杰, 丁 玫, 姚庆佳

(1. 天津理工大学 化学化工学院，天津 300384； 2. 天津市斯芬克司药物研发有限公司，天津 300457)

聚乙二醇- 400中磺化稻壳灰催化2- 取代苯并噁唑的合成

雷英杰1*, 丁 玫1, 姚庆佳2

(1. 天津理工大学 化学化工学院，天津 300384； 2. 天津市斯芬克司药物研发有限公司，天津 300457)

以邻氨基苯酚(1)和芳醛(2a～2i)[或脂肪醛(2j, 2k)]为原料，聚乙二醇(PEG- 400)为溶剂，稻壳灰负载氯磺酸(AC)为固体酸催化剂，采用超声辅助的“一锅法”合成了11个2- 取代苯并噁唑(3a～3k)，其结构经1H NMR, IR和元素分析确证。以3a和3j的合成为例，优化了反应条件。结果表明：在最优合成条件[1 1 mmol, 2 1.2 mmol, AC 10 mol%, PEG- 400 5 mL,于200 W超声30 min(3a)或60 min(3j)]下，3a和3j收率分别为92.4%和82.4%。 AC重复使用5次，3a收率84.7%。 PEG- 400回收率约79%。

聚乙二醇; 稻壳灰; 氯磺酸; 2- 取代苯并噁唑; 合成; 条件优化

作为一类重要的含氮杂环化合物，苯并噁唑衍生物具有多种生物活性，如抗菌、抗炎、抗病毒、抗阿尔茨海默病及抗肿瘤等[1-4]。2- 取代苯并噁唑的合成方法较多，其中的典型路线为：(1)邻卤代酰胺的分子内环合反应；(2)邻氨基苯酚与醛形成希夫碱的关环、氧化脱氢反应[5-6]。路线(1)需用金属催化剂活化C—X键进行偶联反应，常用催化剂为CuI/Cs2CO3, FeCl3/TMHD, Cu(OTf)2和纳米CuO等[7-10]。路线(2)的反应过程虽然较为简单，但该类反应通常需要使用催化氧化剂(如CAN, DDQ, Mn(OAc)3, PhI(OAc)2, I2和NaCN等[11-16])，导致副产物较多，后处理难度较大。

Scheme 1

聚乙二醇(PEG)为一种环境友好型水溶性聚合物，其安全毒理学性质和生物可降解性倍受人们关注。PEG作为有机溶剂或均相催化剂，广泛应用于合成领域[17]。生物质炭基的固体酸催化剂具有催化效率高、易回收利用和环境友好等优点，在绿色化工领域颇受重视[18]。例如，稻壳灰(RHA)富含无定形态二氧化硅，可负载铁离子，比表面积较大[19]。RHA负载碳酸钾可用于酯化反应[20]；RHA负载氯磺酸(AC)可促进1,1- 二乙酸酯的选择性合成和脱保护反应[21]。AC对双杂环化合物的合成也有较好的催化性能[22]。

鉴于PEG作为反应介质的环保性和RHA负载强酸可催化杂环合成的特点，结合超声波辐射反应时间短和产率高等优势，本文以邻氨基苯酚(1)和芳醛(2a～2i)或脂肪醛(2j, 2k)为原料，聚乙二醇(PEG- 400)为溶剂， AC为固体酸催化剂，采用超声辅助的“一锅法”合成了11个2- 取代苯并噁唑(3a～3k, Scheme 1)，其结构经1H NMR, IR和元素分析确证。以3a和3j的合成为例，优化了反应条件。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X- 5型显微熔点仪(温度未校正)；Varian INOVA 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet 60SXR- FTIR型红外光谱仪(KBr压片)；PE- 2400型元素分析仪；XRD- 6000型X- 射线衍射仪[辐射源：Cu/Ka(λ=0.154 18 nm)，管电压40 kV，管电流30 mA，扫描模式θ～2θ，扫描范围10～80°，扫描步长0.02°·s-1，扫描速度5°·min-1]； Coulter NISORP 100CX型全自动吸附仪；KQ- 200KDB型超声波清洗器(工作频率40 kHz)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) AC的制备

稻壳用去离子水洗涤，于70 ℃烘干后用3%硫酸浸泡0.5 h。用水洗涤至pH≈7，真空干燥，置于通空气的马弗炉中于600 ℃煅烧0.5 h，筛分后得灰分M。将M 2.0 g用二氯甲烷(20 mL)溶解，冰浴冷却，搅拌下滴加氯磺酸0.65 mL，滴毕，于室温反应2 h。静置，抽滤，滤饼真空干燥得土黄色粉末AC 2.5 g(2.3 mmol H+·g-1)。

(2) 3a～3k的合成通法

在反应瓶中依次加入1 1 mmol, 2a～2k 1.2 mmol, AC 45 mg和PEG- 400 5 mL，搅拌使其混合均匀；于200 W超声反应30～60 min(TLC跟踪)。加入乙酸乙酯20 mL(AC析出，用二氯甲烷多次洗涤后于70 ℃干燥回收)，抽滤，滤液用水(3×10 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10]纯化得3a～3k。

2- 苯基苯并噁唑(3a): 白色粉末,产率92.4%, m.p.100～102 ℃(102 ℃[5]);1H NMRδ: 7.33～7.39(m, 2H, ArH), 7.51～7.56(m, 3H, ArH), 7.60～7.63(m, 1H, ArH), 7.78～7.82(m, 1H, ArH), 8.27～8.30(m, 2H, ArH); IRν: 1 620(C=N), 1 548, 1 460(C=C), 1 334, 1 240(C—N), 1 060, 920(C—O—C) cm-1; Anal. calcd for C13H9NO: C 79.98, H 4.65, N 7.17; found C 79.92, H 4.60, N 7.11。

2- (4′- 甲基苯基)苯并噁唑(3b): 白色粉末,产率91.5%, m.p.112～114 ℃(114～115 ℃[5]);1H NMRδ: 2.45(s, 3H, CH3), 7.30～7.35(m, 4H, ArH), 7.56～7.58(m, 1H, ArH), 7.75～7.77(m, 1H, ArH), 8.15(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH); IRν: 2 920(CH3), 1 621(C=N), 1 550, 1 461(C=C), 1 243 (C—N), 1 060, 921(C—O—C) cm-1; Anal. calcd for C14H11NO: C 80.36, H 5.30, N 6.69; found C 80.31, H 5.23, N 6.63。

2- (4′- 甲氧基苯基)苯并噁唑(3c): 白色粉末,产率90.1%, m.p.98～100 ℃(97～98 ℃[6]);1H NMRδ: 3.90(s, 3H, OCH3), 7.03(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.30～7.40(m, 2H, ArH), 7.55～7.58(m, 1H, ArH), 7.74～7.76(m, 1H, ArH), 8.22(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH); IRν: 3 020(OCH3), 1 609(C=N), 1 520, 1 460(C=C), 1 260(C—N), 1 032, 964(C—O—C) cm-1; Anal. calcd for C14H11NO2: C 74.65, H 4.92, N 6.22; found C 74.57, H 4.84, N 6.15。

2- (2′- 羟基苯基)苯并噁唑(3d): 白色粉末,产率85.5%, m.p.123～125 ℃(125～126 ℃[6]);1H NMRδ: 6.98～7.03(m, 1H, ArH), 7.12(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.35～7.48(m, 3H, ArH), 7.57～7.61(m, 1H, ArH), 7.70～7.78(m, 1H, ArH), 7.98～8.08(m, 1H, ArH), 11.50(s, 1H, OH); IRν: 3 325(OH), 1 625(C=N), 1 550, 1 462(C=C), 1 250(C—N), 1 061, 926(C—O—C) cm-1; Anal. calcd for C13H9NO2: C 73.92, H 4.29, N 6.63; found C 73.83, H 4.21, N 6.55。

2- (2′- 氯苯基)苯并噁唑(3e): 白色粉末,产率90.7%, m.p.64～66 ℃(66～67 ℃[10]);1H NMRδ: 7.35～7.50(m, 4H, ArH), 7.55～7.70(m, 2H, ArH), 7.81～8.00(m, 1H, ArH), 8.14～8.17(m, 1H, ArH); IRν: 1 611(C=N), 1 568, 1 451(C=C), 1 242(C—N), 1 066, 924(C—O—C) cm-1; Anal. calcd for C13H8NOCl: C 67.99, H 3.51, N 6.10; found C 67.92, H 3.43, N 6.02。

2- (4′- 氯苯基)苯并噁唑(3f): 白色粉末,产率94.5%, m.p.142～144 ℃(144～145 ℃[6]);1H NMRδ: 7.35～7.40(m, 2H, ArH), 7.50(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.58～7.60(m, 1H, ArH), 7.75～7.80(m, 1H, ArH), 8.21(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH); IRν: 1 612(C=N), 1 568, 1 450(C=C), 1 240(C—N), 1 059, 926(C—O—C) cm-1; Anal. calcd for C13H8NOCl: C 67.99, H 3.51, N 6.10; found C 67.94, H 3.41, N 6.04。

2- (4′- 硝基苯基)苯并噁唑(3g): 黄色粉末,产率91.6%, m.p.163～165 ℃(164～165 ℃[7]);1H NMRδ: 7.40～7.46(m, 2H, ArH), 7.64(d,J=7.0 Hz, 1H, ArH), 7.84(d,J=7.0 Hz, 1H, ArH), 8.38(d,J=7.0 Hz, 2H, ArH), 8.45(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH); IRν: 1 599(C=N), 1 514, 1 434(C=C), 1 230(C—N), 1 101, 965(C—O—C) cm-1; Anal. calcd for C13H8N2O3: C 65.00, H 3.36, N 11.66; found C 64.91, H 3.30, N 11.59。

2- (4′- 吡啶基)苯并噁唑(3h): 白色粉末,产率86.2%, m.p.113～115 ℃(116～119 ℃[7]);1H NMRδ: 7.44～7.46(m, 2H, ArH), 7.66～7.69(m, 1H, ArH), 7.80～7.89(m, 1H, ArH), 8.12(d,J=6.0 Hz, 2H, ArH), 8.83(d,J=6.0 Hz, 2H, ArH); IRν: 3 024, 1 601, 1 538(pyridin), 1 589(C=N), 1 434(C=C), 1 240(C—N), 1 063, 925(C—O—C) cm-1; Anal. calcd for C12H8N2O: C 73.46, H 4.11, N 14.28; found C 73.40, H 4.02, N 14.21。

2- 呋喃基苯并噁唑(3i): 白色粉末,产率88.4%, m.p.87～89 ℃(89～90 ℃[8]);1H NMRδ: 6.58～6.61(m, 1H, ArH), 7.26～7.29(m, 1H, ArH), 7.32～7.38(m, 2H, ArH), 7.55～7.58(m, 1H, ArH), 7.65～7.69(m, 1H, ArH), 7.72～7.76(m, 1H, ArH); IRν: 1 627(C=N), 1 584, 1 418(C=C), 1 242(C—N), 1 073(C—O—C), 1 005, 880(furanyl) cm-1; Anal. calcd for C11H7NO2: C 71.35, H 3.81, N 7.56; found C 71.29, H 3.73, N 7.50。

2- 甲基苯并噁唑(3j): 无色油状液体,产率82.2%;1H NMRδ: 2.56(s, 3H, CH3), 7.44～7.48(m, 2H, ArH), 7.53～7.56(m, 2H, ArH), 7.66(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.98(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH); Anal. calcd for C8H7NO: C 72.16, H 5.30, N 10.52; found C 72.07, H 5.23, N 10.44。

2- 乙基苯并噁唑(3k): 无色油状液体,产率84.1%,1H NMRδ: 1.45(t,J=7.6 Hz, 3H, CH3), 2.96(q,J=7.6 Hz, 2H, CH2), 7.22～7.30(m, 2H, ArH), 7.46～7.48(m, 1H, ArH), 7.65～7.68(m, 1H, ArH); Anal. calcd for C9H9NO: C 73.45, H 6.16, N 9.52; found C 73.39, H 6.08, N 9.44。

2 结果与讨论

2.1 合成

根据初步实验发现，用稀硫酸处理RHA，残炭量少，颜色较纯，表面较疏松。因此我们选择3%硫酸预处理RHA。

2.2 表征

由RHA的IR分析可知，3 460 cm-1, 1 650 cm-1, 1 090 cm-1, 790 cm-1和470 cm-1处的强吸收峰与SiO2的标准吸收峰吻合。AC在2 720～3 580 cm-1有强而宽的吸收峰，在845 cm-1和580 cm-1处出现强吸收峰，这类吸收峰均为磺酸基的特征吸收峰。因此，可初步确定磺酸基团已分布在RHA无定形的炭化结构中。

由RHA和AC的XRD分析可知，RHA在2θ24.5°处有一个宽吸收峰，与无定形二氧化硅的特征吸收峰吻合；AC在2θ25°处有明显的衍射峰，峰值强度与前者几乎没有变化，说明磺酸基团未对RHA的无定形炭化结构造成显著影响。

由RHA和AC的N2- BET分析可知，RHA的比表面积、孔容量和孔径分别为55 m2·g-1, 0.18 cm3·g-1和10.2 nm，与文献[22]一致。AC的比表面积为38 m2·g-1，与前者相比有明显下降，但其孔容量(0.15 cm3·g-1)和孔径(11.2 nm)分布变化不大。由此可见，氯磺酸已成功进入RHA的孔隙中，形成质子酸中心。

2.3 合成条件优化

为提高3产率，以3a和3j的合成为例，优化了反应条件。

(1) AC用量

表1为AC用量对3a收率的影响。由表1可见，当AC用量为8 mol%时，产率>73%；继续增大AC用量，产率略有提高；但当AC用量超过10 mol%时，产率趋于稳定。因此，选择AC用量为10 mol%。

(2)溶剂

表2为溶剂对3a产率的影响，由表2可见，与极性非质子性溶剂(乙腈、丙酮和THF)相比，极性质子性溶剂(甲醇)作为反应溶剂时,产率较高，但在水中反应效果很差。以PEG- 400为反应溶剂，反应速率和产率均有明显改善，这可能与PEG- 400的两个极性末端羟基的分子结构有关，能够通过分子间氢键与AC有效键合，更好的参与催化反应。

表1 AC用量对3a产率的影响

表2 溶剂对3a产率的影响*

*A～H依次为：MeCN, DMF, THF, AcMe, 1,4- dioxane, H2O, MeOH, PEG- 400。

(3) 超声时间

表3为超声时间对3a和3j产率的影响。由表3可见，超声辐射约30 min, 3a产率最高(92.4%)；底物为其他芳醛时，结果与3a类似。同样条件下，脂肪醛产率却较低，延长超声时间至60 min，产率达到最大值(82.2%)。

表3 超声时间对3a和3j产率的影响

表4 AC的循环性能

2.4 循环性能

(1) AC的循环性能

以3a的合成为例，考察了AC的回收性能，结果见表4。由表4可见，随着AC使用次数的增加，收率略有下降。重复使用4次，收率依然大于85%，说明AC循环性能较好。

(2) PEG- 400的循环性能

以3a的合成为例，考察了AC的回收性能。反应完成后加入乙酸乙酯，滤除固体，滤液用水(3×30 mL)洗涤，合并水相,于140 ℃烘干得无水PEG- 400，回收率约79%。

3 结论

以邻氨基苯酚(1)和芳醛(2a～2i)或脂肪醛(2j, 2k)为原料，聚乙二醇(PEG- 400)为溶剂，稻壳灰负载氯磺酸(AC)为固体酸催化剂，采用超声辅助的“一锅法”合成了11个2- 取代苯并噁唑(3a～3k)。在最优合成条件[1 1 mmol, 2 1.2 mmol, AC 10 mol%, PEG- 400 5 mL,于40 kHz超声30 min(3a)或60 min(3j)]下，3a和3j收率分别为92.4%和82.4%。 AC重复使用5次，3a收率84.7%。 PEG- 400回收率约79%。该方法具有操作简单，收率和回收利用率较高等优点。

[1] Aiello S, Wells G, Stone E L,etal. Synthesis and biological properties of benzothiazole,benzoxazole,and chromen- 4- one analogues of the potent antitumor agent 2- (3,4- dimethoxyphenyl)- 5- uorobenzothiazole(PMX610,NSC 721648)[J].J Med Chem,2008,51(16):5135-5139.

[2] Abdelgawad M A, Belal A, Omar H A,etal. Synthesis,anti- breast cancer activity,and molecular modeling of some benzothiazole and benzoxazole derivatives[J].Archiv der Pharmazie, 2013,346(7):534-541.

[3] Costales A, Mathur M, Ramurthy S,etal. 2- Amino- 7- substituted benzoxazole analogs as potent RSK2 inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett,2014,24(6):1592-1596.

[4] Sato Y, Yamada M, Yoshida S,etal. Benzoxazole derivatives as novel 5- HT3 receptor partial agonists in the gut[J].J Med Chem,1998,41(16):3015-3021.

[5] Evindar G, Batey R A. Parallel synthesis of a library of benzoxazoles and benzothiazoles using ligand- accelerated Copper- catalyzed cyclizations of ortho- halobenzanilides[J].J Org Chem,2006,71(5):1802-1808.

[6] Peng J S, Zong C J, Ye M,etal. Direct transition- metal- free intramolecular C—O bond formation:Synthesis of benzoxazole derivatives[J].Org Biomol Chem,2011,9(4):1225-1230.

[7] Ueda S, Nagasawa H. Synthesis of 2- arylbenzoxazoles by copper- catalyzed intramolecular oxidative C—O coupling of benzanilides[J].Angew Chem Int Ed,2008,120(34):6511-6513.

[8] Bonnamour J, Bolm C. Iron- catalyzed intramolecularo- arylation:Synthesis of 2- aryl benzoxazoles[J].Org Lett,2008,13(10):2665-2667.

[9] Saha P, Ramana T, Purkait N,etal. Ligand- free copper- catalyzed synthesis of substituted benzimidazoles,2- aminobenzimidazoles,2- aminobenzothiazoles,and benzoxazoles[J].J Org Chem,2009,74(22):8719-8725.

[10] Khatun N, Guin S, Rout S K,etal. Divergent reactivities ofo- haloanilides with CuO nanoparticles in water:A green synthesis of benzoxazoles ando- hydroxyanilides[J].RSC Adv,2014,21(4):10770-10778.

[11] Blacker A J, Farah M M, Hall M I,etal. Synthesis of benzazoles by hydrogen- transfer catalysis[J].Org Lett,2009,11(9):2039-2042.

[12] Chang J B, Zhao K, Pan S F. Synthesis of 2- arylbenzoxazolesviaDDQ promoted oxidative cyclization of phenolic Schiff bases a solution phase strategy for library synthesis[J].Tetrahedron Letters,2002,43(6):951-954.

[13] Varma R S, Kumar D. Manganese triacetate oxidationof phenolic schiff bases:Synthesis of 2- aryl benzoxazoles[J].J Heterocycl Chem,1998,35(6):1539-1540.

[14] Alla S K, Sadhu P, Punniyamurthy T. Organocatalytic syntheses of benzoxazoles and benzothiazoles using aryl iodide and oxoneviaC—H functionalization and C—O/S bond formation[J].J Org Chem,2014,79(16):7502-7511.

[15] Moghaddam F M, Bardajee G R, Ismaili H,etal. Facile and efficient one- pot protocol forthe synthesis of benzoxazole and benzothiazole derivatives using molecular iodine as catalyst[J].Synth Commun,2006,36(17):2543-2548.

[16] Cho Y H, Lee C Y, Ha D C,etal. Cyanide as a powerful catalyst for facile preparation of 2- substituted benzoxazolesviaaerobic oxidation[J].Advanced Synthesis & Catalysis,2012,354(16):2992-2996.

[17] 赵匡民,杨涛. 聚乙二醇在有机合成中的应用研究进展[J].化工技术与开发,2012,41(2):14-17.

[18] 曾丹林,苏敏,马亚丽,等. 生物质炭基固体酸催化剂的研究[J].石油炼制与化工,2012,43(11):63-68.

[19] Balakrishnan M, Batra V S. Hargreaves J S J,etal. Waste materials- catalytic opportunities：An overview ofthe application of large scale waste materials as resources for catalytic applications[J].Green Chemistry,2011,13(1):16-24.

[20] 单锐,陈冠益,陈鸿,等. 稻壳灰负载K2CO3催化制备生物柴油[J].天津大学学报，2015,48(1):7-11.

[21] Zeng D L, Liu S G, Gong W J,etal. A nano- sized solid acid synthesized from rice hull ash for biodiesel production[J].RSC Advances,2014,39(4):20535-20539.

[22] Shirini F, Mamaghani M, Seddighi M. Sulfonated rice husk ash(RHA- SO3H):A highly powerful and efficient solid acid catalyst for the chemoselective preparation and deprotection of 1,1- diacetates[J].Catal Commun,2013,36(2):31-37.

[23] Seddighi M, Shirini F, Mamaghani M. Sulfonated rice husk ash(RHA- SO3H) as a highly efficient and reusable catalyst for the synthesis of some bis- heterocyclic compounds[J].RSC Advances,2013,46(3):24046-24053.

Synthesis of 2- Substituted Arylbenzoxazoles Catalyzed by Sulfonated Rice Husk Ash in PEG- 400

LEI Ying- jie1*, DING Mei1, YAO Qing- jia2

(1. School of Chemistry and Chemical Engineering, Tianjin University of Technology, Tianjin 300384, China;2. Sphinx Scientific Laboratory Corporation, Tianjin 300457, China)

Eleven 2- substituted arylbenzoxazoles(3a～3k) were synthesized by microwave- assisted “one pot” reaction ofo- aminophenol(1) with aromatic aldehydes(2a～2i)[or aliphatic aldehydes(2j, 2k)], using PEG- 400 as the solvent and sulfonated rice husk ash(AC) as the catalyst. The structures were confirmed by1H NMR, IR and elemental analysis. The synthetic conditions were optimized, using synthesis of 3a and 3j as the examples. The results indicated that under the optimized conditions[1 1 mmol, 2 1.2 mmol, AC 10 mol%, PEG- 400 5 mL, irradiation at 200 W for 30 min(3a) or 60 min(3j)], the yields of 3a and 3j were 92.4% and 82.4%, respectively. The yield of 3a up to 84.7% after AC recycle for five times. The recycle rate of PEG- 400 was 79%.

PEG- 400; rice husk ash; chlorosulfonic acid; 2- substituted arylbenzoxazole ; synthesis; condition optimization

2016- 12- 08;

2017- 04- 20

天津市科技特派员项目(16JCTPJC49800)

雷英杰(1971-)，男，汉族，陕西澄城人，副教授，主要从事医药中间体的研究。 E- mail: lyj@tjut.edu.cn

O626.2

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16305